MRA- en ARB-behandeling bij screening van primair aldosteronisme (EMIRA)

Primair aldosteronisme (PA) is een veel voorkomende vorm van hypertensie die wordt veroorzaakt door aldosteronsecretie die niet geschikt is voor bloeddruk (BP) en volumestatus. Het betreft meer dan 11% van de patiënten die naar gespecialiseerde hypertensiecentra worden verwezen, ongeveer een vijfde van degenen met geneesmiddelresistente hypertensie en zelfs een groot deel van de hypertensiepatiënten die in de huisartsenpraktijk worden gezien. Het enige hoofdsubtype van PA dat ondubbelzinnig kan worden gediagnosticeerd op basis van post-adrenalectomie met behulp van een "vijf hoeken"-benadering, is aldosteronproducerend adenoom (APA).

Bij patiënten die worden gescreend op PA bevelen de huidige richtlijnen farmacologische wash-out aan of, correcter, om over te schakelen op antihypertensieve therapie die geen invloed heeft op de waarden van de plasma-aldosteronconcentratie (PAC) en de directe renineconcentratie (DRC) en dus van de aldosteron/renine-ratio ( ARR). Deze therapie omvat over het algemeen een langwerkende calciumantagonist, alleen of in combinatie met een alfablokker. Een aanzienlijk deel van de hypertensieve patiënten, ongeveer een derde, heeft echter complexere therapieën nodig om aanvaardbare bloeddrukniveaus te behouden. Bovendien heeft een deel, geschat op ongeveer 10% van de patiënten met PA, hypertensie die resistent is tegen gewone antihypertensiva, zoals blijkt uit de PATWAY-2-studie. Opmerkelijk is dat deze patiënten gewoonlijk een bloeddrukverlagende respons vertonen op mineralocorticoïde-receptorantagonisten (MRA's).

MRA's werken als diuretica en stimuleren daarom het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), wat de resultaten van de diagnostische tests kan verstoren, waardoor renine toeneemt en daardoor de ARR afneemt. Aangenomen wordt dat dit het aantal fout-negatieve tests verhoogt. Bovendien suggereren sommige gegevens dat MRA de synthese van aldosteron zou kunnen remmen. Dit blijft echter omstreden, aangezien er geen prospectieve studies in dit verband zijn. Daarom wordt het gebruik van MRA's, die BP en hypokaliëmie tijdens de PA-screening effectief kunnen beheersen, over het algemeen afgeraden, ondanks het gebrek aan degelijke prospectieve studies in dit opzicht.

De stimulatie van SRAA, als deze daadwerkelijk optreedt bij een patiënt met PA, kan worden gecontroleerd of voorkomen door het gebruik van een angiotensine AT-1-receptorblokker.

Daarom zetten de onderzoekers een prospectieve observationele studie op gericht op het onderzoeken, met een vergelijking binnen de patiënt, van de waarden van PAC, DRC, ARR, serumkalium, naast bloeddruk, bij patiënten met ondubbelzinnige diagnose PA, die screening ondergingen en subtypering in wash-out van verwarrende behandelingen volgens de huidige richtlijnen, met de waarden geproduceerd door behandeling met MRA (canrenon) alleen gegeven of in combinatie met een angiotensine AT-1-receptorblokker (olmesartan).

methoden:

De onderzoekers zullen prospectief opeenvolgende PA-patiënten rekruteren die eerder zijn bestudeerd in wash-out van confounding-behandelingen (eerste basale evaluatie) en zullen worden gesubtypeerd door bijnieraderbemonstering (AVS) in de Clinica dell'Ipertensione Arteriosa, Universiteit van Padua, Italië (tweede basale evaluatie). Inclusiecriteria: patiënten tussen de 18 en 75 jaar, gediagnosticeerd met APA volgens de richtlijnen, die schriftelijke geïnformeerde toestemming zullen geven. De uitsluitingscriteria omvatten de weigering om deel te nemen aan het onderzoek naar de geschiedenis van intolerantie of allergie voor canrenon of ARB's.

Patiënten zullen worden behandeld met canrenone 50-100 mg oraal gedurende 1 maand, gevolgd door canrenone plus olmesartan 10 of 20 mg gedurende nog een maand. Aan het einde van elke maand ondergaan ze een klinische en biochemische herevaluatie om de effecten van beide behandelingen te onderzoeken en te vergelijken met de ARR-waarden die tijdens wash-out zijn waargenomen (d.w.z. tijdens de eerste en tweede basale evaluatie).

Studie opzet:

Na twee biochemische en klinische evaluaties onder basiscondities en na farmacologische wash-out van diuretica, bètablokkers, ARB's of ACEI (ongeveer 4 weken) en MRA's (ongeveer 6 weken), zullen PA-patiënten worden behandeld met canrenon 50-100 mg oraal eenmaal daags. Na anderhalve week wordt de dosis indien nodig verdubbeld om de bloeddruk en het serumkalium onder controle te houden. Na een maand van dergelijke therapie ondergaan ze een klinische en biochemische evaluatie (FW1) op een manier die identiek is aan de twee basale evaluaties.

Daarna gaan ze door met een combinatietherapie met canrenon, in de bereikte dosis, plus olmesartan, beginnend met 10 mg per dag voor orale toediening, een dosis die indien nodig kan worden verdubbeld om normotensie te bereiken.

Aan het einde van de tweede maand van de dubbele therapie ondergaan de patiënten een biochemische herevaluatie in het Centrum voor Hypertensie (FW2) met methoden die identiek zijn aan die uitgevoerd in de twee baseline-evaluaties en na één maand canrenone.

Dit protocol wordt veel gebruikt in het Centre of Reference - UOSD Hypertension voor de optimale voorbereiding van patiënten met PA op de uiteindelijke interventie van laparoscopische adrenalectomie.

Primair eindpunt:

Dit is een prospectieve, observationele studie binnen de patiënt gericht op het vergelijken, bij patiënten met PA, van de waarden van PAC, DRC en ARR die werden beoordeeld tijdens wash-out (of in behandeling met CCB's en/of alfablokkers) met de waarden waargenomen na 1 maand behandeling met canrenone 50 of 100 mg o.d. en na nog een maand behandeling met canrenone 50 of 100 mg o.d. plus olmesartan 10 mg of 20 mg o.d.

Berekening van de steekproefomvang en statistische analyse Een statistisch vermogen om elk intra-patiëntverschil van ormonale concentraties te detecteren zal worden bereikt bij 40 patiënten.

De analyse van de gegevens zal in eerste instantie globaal worden uitgevoerd (d.w.z. op het volledige cohort) en vervolgens afzonderlijk worden uitgevoerd: bij patiënten met APA waarbij de diagnose wordt bevestigd bij de adrenalectomie en biochemische follow-up een maand na de operatie, en bij patiënten met PA niet gelateraliseerd waar de follow-up van een maand zal worden uitgevoerd.

Verwachte resultaten. De onderzoekers verwachten onomstotelijk vast te stellen of en hoe MRA alleen of in combinatie met een ARB in doses die BP en hypokaliëmie beheersen, de plasmaconcentratie van PAC en DRC en dus de ARR beïnvloeden.

Als de resultaten van deze studie geen verstorend effect van de ene of de andere behandeling laten zien, zou deze studie de weg kunnen openen om de screeningtests voor PA uit te voeren zonder de noodzaak om deze behandelingen op te schorten en dus met de mogelijkheid om de risico's als gevolg van de vermindering van antihypertensieve therapie bij hypertensieve patiënten.