Léčba MRA a ARB ve screeningu primárního aldosteronismu (EMIRA)

Primární aldosteronismus (PA) je běžná forma hypertenze způsobená sekrecí aldosteronu nevhodnou pro krevní tlak (BP) a stav objemu. Týká se více než 11 % pacientů odeslaných do specializovaných hypertenzních center, asi pětiny pacientů s farmakorezistentní hypertenzí a dokonce velká část hypertoniků navštěvovaných v praktické praxi. Jediným hlavním podtypem PA, který lze jednoznačně diagnostikovat na základě postadrenalektomie pomocí přístupu „pěti rohů“, je adenom produkující aldosteron (APA).

U pacientů podstupujících screening PA současné guidelines doporučují farmakologickou eliminaci, nebo správněji přejít na antihypertenzní léčbu neovlivňující hodnoty plazmatické koncentrace aldosteronu (PAC) a přímé koncentrace reninu (DRC), a tedy poměru aldosteron/renin ( ARR). Tato terapie obecně zahrnuje dlouhodobě působící blokátor kalciových kanálů, samotný nebo v kombinaci s alfa-blokátorem. Značná část pacientů s hypertenzí, asi jedna třetina, však vyžaduje složitější terapie k udržení přijatelné hladiny TK. Kromě toho část, odhadovaná na přibližně 10 % pacientů s PA, má hypertenzi rezistentní na běžná antihypertenziva, jak ukazuje studie PATWAY-2. Pozoruhodné je, že tito pacienti obvykle vykazují reakci snižující TK na antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA).

MRA působí jako diuretika, a proto stimulují systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), což může zkreslit výsledky diagnostických testů, zvýšit renin, a tím snížit ARR. To je považováno za zvýšení míry falešně negativních testů. Některá data navíc naznačují, že MRA by mohla inhibovat syntézu aldosteronu. To však zůstává sporné, protože v tomto ohledu neexistují žádné prospektivní studie. Proto se obecně nedoporučuje použití MRA, které mohou účinně kontrolovat TK a hypokalémii během screeningu PA, navzdory nedostatku solidních prospektivních studií v tomto ohledu.

Stimulace SRAA, pokud k ní u pacienta s PA skutečně dojde, by mohla být kontrolována nebo jí lze zabránit použitím blokátoru receptoru angiotenzinu AT-1.

Vyšetřovatelé proto stanovili prospektivní observační studii, jejímž cílem bylo prozkoumat, s vnitropacientským srovnáním, kromě krevního tlaku i hodnoty PAC, DRC, ARR, sérového draslíku u pacientů s jednoznačně diagnostikovanou PA, kteří podstoupili screening a podtypování při vymývání z matoucích léčeb podle současných pokynů, s hodnotami získanými při léčbě MRA (kanrenon) podávanou samostatně nebo v kombinaci s blokátorem receptoru angiotenzinu AT-1 (olmesartan).

Metody:

Vyšetřovatelé budou prospektivně rekrutovat po sobě jdoucí pacienty PA, kteří byli dříve studováni při vymývání z matoucích léčeb (první bazální hodnocení) a budou podtypováni odběrem vzorků nadledvinek (AVS) na Clinica dell'Ipertensione Arteriosa, University of Padova, Itálie (druhý bazální hodnocení). Kritéria pro zařazení: pacienti ve věku 18 až 75 let s diagnózou APA podle pokynů, kteří poskytnou písemný informovaný souhlas. Kritéria vyloučení zahrnují odmítnutí účasti na studii historie intolerance nebo alergie na kanrenon nebo ARB.

Pacienti budou léčeni kanrenonem 50-100 mg perorálně po dobu 1 měsíce a následně kanrenonem plus olmesartanem 10 nebo 20 mg po dobu dalšího měsíce. Na konci každého měsíce podstoupí klinické a biochemické přehodnocení, aby se prozkoumaly účinky obou ošetření a porovnaly se s hodnotami ARR pozorovanými během vymývání (tj. během prvního a druhého bazálního hodnocení).

Studovat design:

Po dvou biochemických a klinických hodnoceních za výchozích podmínek a po farmakologickém vymytí diuretiky, betablokátory, ARB nebo ACEI (asi 4 týdny) a MRA (asi 6 týdnů) budou pacienti PA léčeni kanrenonem 50-100 mg perorálně jednou denně. Po jednom a třetím týdnu se dávka v případě potřeby zdvojnásobí ke kontrole TK a sérového draslíku. Po jednom měsíci takové terapie projdou klinickým a biochemickým hodnocením (FW1) stejným způsobem jako u dvou bazálních hodnocení.

Poté budou pokračovat kombinovanou terapií s kanrenonem v dosažené dávce plus olmesartan počínaje 10 mg denně pro perorální podání, což je dávka, kterou lze v případě potřeby zdvojnásobit k dosažení normotenze.

Na konci druhého měsíce dvojité terapie pacienti podstoupí biochemické přehodnocení v Centru pro hypertenzi (FW2) metodami shodnými s těmi, které byly provedeny ve dvou základních hodnoceních a po měsíci kanrenonu.

Tento protokol je běžně používán v Referenčním centru - UOSD Hypertenze pro optimální přípravu pacientů s PA na případnou intervenci laparoskopické adrenalektomie.

Primární koncový bod:

Toto je prospektivní observační studie u pacientů, jejímž cílem je u pacientů s PA porovnat hodnoty PAC, DRC a ARR stanovené při vymývání (nebo při léčbě CCB a/nebo alfa-blokátory) s hodnotami pozorovanými po 1 měsíční léčba kanrenonem 50 nebo 100 mg o.d. a po dalším měsíci léčba kanrenonem 50 nebo 100 mg o.d. plus olmesartan 10 mg nebo 20 mg o.d.

Výpočet velikosti vzorku a statistická analýza Statistické schopnosti detekovat jakýkoli rozdíl ormonálních koncentrací uvnitř pacienta bude dosaženo u 40 pacientů.

Analýza dat bude provedena zpočátku globálně (tj. na celém souboru) a následně odděleně: u pacientů s APA, kde bude diagnóza potvrzena při adrenalektomii a biochemické kontrole měsíc po operaci, a u pacientů s PA nelateralizované, kde bude provedeno jednoměsíční sledování.

Očekávané výsledky. Vyšetřovatelé očekávají, že přesvědčivě určí, zda a jak MRA samotná nebo v kombinaci s ARB v dávkách, které kontrolují BP a hypokalémii, ovlivní plazmatickou koncentraci PAC a DRC a tím i ARR.

Pokud výsledky této studie neprokážou matoucí účinek jedné nebo druhé léčby, mohla by tato studie otevřít cestu k provádění screeningových testů na PA bez nutnosti přerušit tyto léčby, a tedy s možností minimalizace rizik způsobených snížení antihypertenzní terapie u hypertoniků.