MRA- und ARB-Behandlung beim Screening auf primären Aldosteronismus (EMIRA)

Primärer Aldosteronismus (PA) ist eine häufige Form von Bluthochdruck, die durch Aldosteronsekretion verursacht wird, die für den Blutdruck (BP) und den Volumenstatus ungeeignet ist. Über 11 % der Patienten, die an spezialisierte Hypertoniezentren überwiesen werden, sind davon betroffen, etwa ein Fünftel der Patienten mit arzneimittelresistentem Bluthochdruck und sogar ein großer Teil der Bluthochdruckpatienten, die in die Allgemeinmedizin kommen. Der einzige Hauptsubtyp von PA, der anhand einer Post-Adrenalektomie unter Verwendung eines "Fünf-Ecken"-Ansatzes eindeutig diagnostiziert werden kann, ist das Aldosteron-produzierende Adenom (APA).

Bei Patienten, die sich einem Screening auf PA unterziehen, empfehlen die aktuellen Leitlinien ein pharmakologisches Wash-out oder, richtiger, den Wechsel zu einer antihypertensiven Therapie, die die Werte der Plasma-Aldosteronkonzentration (PAC) und der direkten Reninkonzentration (DRC) und damit des Aldosteron/Renin-Verhältnisses nicht beeinflusst ( ARR). Diese Therapie umfasst im Allgemeinen einen langwirksamen Calciumkanalblocker, allein oder in Kombination mit einem Alpha-Blocker. Ein erheblicher Anteil der Bluthochdruckpatienten, etwa ein Drittel, benötigt jedoch komplexere Therapien, um akzeptable Blutdruckwerte aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus leidet ein Anteil, der auf etwa 10 % der Patienten mit PA geschätzt wird, an Bluthochdruck, der gegen gängige Antihypertensiva resistent ist, wie in der PATWAY-2-Studie gezeigt wurde. Bemerkenswert ist, dass diese Patienten in der Regel eine blutdrucksenkende Reaktion auf Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRAs) zeigen.

MRAs wirken als Diuretika und stimulieren daher das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), was die Ergebnisse der diagnostischen Tests verfälschen könnte, indem es das Renin erhöht und somit die ARR verringert. Es wird davon ausgegangen, dass dies die Rate falsch negativer Tests erhöht. Darüber hinaus deuten einige Daten darauf hin, dass MRA die Synthese von Aldosteron hemmen könnte. Dies bleibt jedoch umstritten, da diesbezüglich keine prospektiven Studien vorliegen. Daher wird von der Verwendung von MRAs, die BP und Hypokaliämie während des PA-Screenings wirksam kontrollieren können, im Allgemeinen abgeraten, obwohl diesbezüglich keine soliden prospektiven Studien vorliegen.

Die Stimulation von SRAA, falls sie tatsächlich bei einem Patienten mit PA auftritt, könnte durch die Verwendung eines Angiotensin-AT-1-Rezeptorblockers kontrolliert oder verhindert werden.

Daher legten die Forscher eine prospektive Beobachtungsstudie an, die darauf abzielte, die Werte von PAC, DRC, ARR, Serumkalium zusätzlich zum Blutdruck bei Patienten mit eindeutiger PA-Diagnose, die sich einem Screening unterzogen, mit einem Vergleich innerhalb des Patienten zu untersuchen und Subtypisierung bei Auswaschung von verwirrenden Behandlungen gemäß den aktuellen Leitlinien, mit den Werten, die durch die Behandlung mit MRA (Canrenon) allein oder in Kombination mit einem Angiotensin-AT-1-Rezeptorblocker (Olmesartan) erzielt wurden.

Methoden:

Die Prüfärzte werden prospektiv aufeinanderfolgende PA-Patienten rekrutieren, die zuvor in Auswaschung von verwirrenden Behandlungen untersucht wurden (erste basale Bewertung) und durch Nebennierenvenenprobenentnahme (AVS) in der Clinica dell'Ipertensione Arteriosa, Universität Padua, Italien (zweite basale Bewertung) subtypisiert werden Auswertung). Einschlusskriterien: Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren, bei denen APA gemäß den Richtlinien diagnostiziert wurde und die eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Die Ausschlusskriterien umfassen die Weigerung, an der Studie über die Vorgeschichte der Unverträglichkeit oder Allergie gegen Canrenon oder ARBs teilzunehmen.

Die Patienten werden einen Monat lang mit 50-100 mg Canrenon oral behandelt, gefolgt von Canrenon plus 10 oder 20 mg Olmesartan für einen weiteren Monat. Am Ende jedes Monats werden sie einer klinischen und biochemischen Neubewertung unterzogen, um die Wirkungen beider Behandlungen zu untersuchen und mit den ARR-Werten verglichen, die während des Auswaschens (d. h. während der ersten und zweiten Basalbewertung) beobachtet wurden.

Studiendesign:

Nach zwei biochemischen und klinischen Untersuchungen unter Ausgangsbedingungen und nach pharmakologischer Auswaschung von Diuretika, Betablockern, ARBs oder ACEI (ca. 4 Wochen) und MRAs (ca. 6 Wochen) werden PA-Patienten mit Canrenon 50-100 mg p.o. einmal täglich behandelt. Nach ein und zwei Wochen wird die Dosis bei Bedarf verdoppelt, um den Blutdruck und das Serumkalium zu kontrollieren. Nach einem Monat einer solchen Therapie werden sie einer klinischen und biochemischen Bewertung (FW1) in einer Weise unterzogen, die mit den beiden Grundbewertungen identisch ist.

Danach setzen sie eine Kombinationstherapie mit Canrenon in der erreichten Dosis plus Olmesartan fort, beginnend mit 10 mg pro Tag zur oralen Verabreichung, einer Dosis, die erforderlichenfalls verdoppelt werden kann, um eine Normotonie zu erreichen.

Am Ende des zweiten Monats der Doppeltherapie werden die Patienten einer biochemischen Neubewertung im Zentrum für Bluthochdruck (FW2) mit Methoden unterzogen, die mit denen identisch sind, die bei den beiden Ausgangsbewertungen und nach einem Monat Canrenon durchgeführt wurden.

Dieses Protokoll wird im Referenzzentrum – UOSD-Hypertonie häufig verwendet, um Patienten mit PA optimal auf den eventuellen Eingriff einer laparoskopischen Adrenalektomie vorzubereiten.

Primärer Endpunkt:

Dies ist eine prospektive, patienteninterne Beobachtungsstudie, die darauf abzielt, bei Patienten mit PA die Werte von PAC, DRC und ARR, die beim Auswaschen (oder bei der Behandlung mit CCBs und/oder Alpha-Blockern) bestimmt wurden, mit den danach beobachteten Werten zu vergleichen 1 Monat Behandlung mit Canrenon 50 oder 100 mg o.d. und nach einem weiteren Monat Behandlung mit Canrenon 50 oder 100 mg o.d. plus Olmesartan 10 mg oder 20 mg o.d.

Berechnung der Stichprobengröße und statistische Analyse Bei 40 Patienten wird eine statistische Aussagekraft zum Nachweis von Unterschieden der ormonalen Konzentrationen innerhalb eines Patienten erreicht.

Die Analyse der Daten wird zunächst global (d. h. für die gesamte Kohorte) und anschließend getrennt durchgeführt: bei Patienten mit APA, bei denen die Diagnose bei der Adrenalektomie und der biochemischen Nachsorge einen Monat nach der Operation bestätigt wird, und bei Patienten mit PA nicht lateralisiert, wo die einmonatige Nachsorge durchgeführt wird.

Erwartete Ergebnisse. Die Prüfärzte erwarten abschließend festzustellen, ob und wie MRA allein oder in Kombination mit einem ARB bei Dosen, die den Blutdruck und die Hypokaliämie kontrollieren, die Plasmakonzentration von PAC und DRC und damit die ARR beeinflusst.

Wenn die Ergebnisse dieser Studie keinen verwirrenden Effekt der einen oder anderen Behandlung zeigen, könnte diese Studie den Weg ebnen, die Screening-Tests für PA durchzuführen, ohne dass diese Behandlungen ausgesetzt werden müssen und daher die Möglichkeit besteht, die Risiken aufgrund von zu minimieren die Reduzierung der antihypertensiven Therapie bei Bluthochdruckpatienten.