Trattamento MRA e ARB nello screening dell'aldosteronismo primario (EMIRA)

L'aldosteronismo primario (PA) è una forma comune di ipertensione causata dalla secrezione di aldosterone inappropriata per la pressione sanguigna (BP) e lo stato del volume. Coinvolge oltre l'11% dei pazienti indirizzati ai centri specializzati per l'ipertensione, circa un quinto di quelli con ipertensione resistente ai farmaci e anche una quota consistente dei pazienti ipertesi visitati in medicina generale. L'unico sottotipo principale di PA che può essere diagnosticato in modo inequivocabile sulla base della post-surrenectomia utilizzando un approccio "a cinque angoli" è l'adenoma che produce aldosterone (APA).

Nei pazienti sottoposti a screening per PA le attuali linee guida raccomandano il wash-out farmacologico o, più correttamente, il passaggio alla terapia antipertensiva non influenzando i valori della concentrazione plasmatica di aldosterone (PAC) e della concentrazione diretta di renina (DRC) e quindi del rapporto aldosterone/renina ( ARR). Questa terapia comporta generalmente un calcio-antagonista a lunga durata d'azione, da solo o in combinazione con un alfa-bloccante. Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti ipertesi, circa un terzo, richiede terapie più complesse per mantenere livelli di pressione arteriosa accettabili. Inoltre, una percentuale, stimata intorno al 10% dei pazienti con PA, presenta ipertensione resistente ai comuni antipertensivi, come mostrato nello studio PATWAY-2. Degno di nota, questi pazienti di solito mostrano una risposta di abbassamento della pressione arteriosa agli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA).

Gli MRA agiscono come diuretici e quindi stimolano il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che potrebbe confondere i risultati dei test diagnostici, aumentando la renina e quindi riducendo l'ARR. Questo è considerato per aumentare il tasso di test falsi negativi. Inoltre, alcuni dati suggeriscono che MRA potrebbe inibire la sintesi di aldosterone. Tuttavia, questo rimane controverso in quanto non ci sono studi prospettici al riguardo. Pertanto, l'uso di MRA, che possono controllare efficacemente la pressione arteriosa e l'ipokaliemia durante lo screening PA, è generalmente sconsigliato, nonostante la mancanza di solidi studi prospettici al riguardo.

La stimolazione di SRAA, se effettivamente si verifica in un paziente con PA, potrebbe essere controllata, o prevenuta, mediante l'uso di un bloccante del recettore AT-1 dell'angiotensina.

Pertanto, i ricercatori hanno avviato uno studio osservazionale prospettico volto a indagare, con un confronto intra-paziente, i valori di PAC, DRC, ARR, potassio sierico, oltre alla pressione arteriosa, in pazienti con diagnosi inequivocabile di PA, sottoposti a screening e subtyping in washout da trattamenti confondenti secondo le attuali linee guida, con i valori prodotti dal trattamento con MRA (canrenone) somministrato da solo o in combinazione con un bloccante del recettore AT-1 dell'angiotensina (olmesartan).

Metodi:

Gli investigatori recluteranno in modo prospettico pazienti PA consecutivi che sono stati precedentemente studiati in washout da trattamenti confondenti (prima valutazione basale) e saranno sottotipizzati mediante campionamento della vena surrenale (AVS) nella Clinica dell'Ipertensione Arteriosa, Università di Padova, Italia (seconda valutazione basale valutazione). Criteri di inclusione: pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni, con diagnosi di APA secondo le linee guida, che daranno consenso informato scritto. I criteri di esclusione comprendono il rifiuto a partecipare allo studio della storia di intolleranza o allergia al canrenone o ai sartani.

I pazienti saranno trattati con canrenone 50-100 mg per via orale per 1 mese seguito da canrenone più olmesartan 10 o 20 mg per un altro mese. Alla fine di ogni mese saranno sottoposti a una rivalutazione clinica e biochimica per studiare gli effetti di entrambi i trattamenti e confrontati con i valori ARR osservati durante il washout (ovvero durante la prima e la seconda valutazione basale).

Disegno dello studio:

Dopo due valutazioni biochimiche e cliniche in condizioni basali e dopo il washout farmacologico da diuretici, betabloccanti, ARB o ACEI (circa 4 settimane) e MRA (circa 6 settimane), i pazienti affetti da PA verranno trattati con canrenone 50-100 mg per via orale una volta al giorno. Dopo una e tre settimane la dose sarà raddoppiata se necessario per controllare la pressione arteriosa e il potassio sierico. Dopo un mese di tale terapia saranno sottoposti ad una valutazione clinica e biochimica (FW1) in maniera identica alle due valutazioni basali.

Successivamente proseguiranno con una terapia di associazione con canrenone, alla dose raggiunta, più olmesartan partendo da 10 mg al giorno per somministrazione orale, dose che può essere raddoppiata, se necessario, per raggiungere la normotensione.

Alla fine del secondo mese della doppia terapia, i pazienti saranno sottoposti a una rivalutazione biochimica presso il Centro di Ipertensione (FW2) con metodi identici a quelli eseguiti nelle due valutazioni di base e dopo un mese di canrenone.

Questo protocollo è comunemente utilizzato nel Centro di Riferimento - UOSD Ipertensione per la preparazione ottimale dei pazienti con PA per l'eventuale intervento di adrenalectomia laparoscopica.

Punto finale principale:

Si tratta di uno studio osservazionale prospettico intrapaziente volto a confrontare, in pazienti con PA, i valori di PAC, DRC e ARR valutati in wash-out (o in trattamento con CCB e/o alfa-bloccanti) con i valori osservati dopo 1 mese di trattamento con canrenone 50 o 100 mg o.d. e dopo un altro mese trattamento con canrenone 50 o 100 mg o.d. più olmesartan 10 mg o 20 mg o.d.

Calcolo della dimensione del campione e analisi statistica Un potere statistico per rilevare qualsiasi differenza intra-paziente delle concentrazioni ormonali sarà raggiunto considerando 40 pazienti.

L'analisi dei dati sarà eseguita inizialmente globalmente (cioè sull'intera coorte) e successivamente condotta separatamente: nei pazienti con APA in cui la diagnosi sarà confermata alla adrenalectomia e al follow-up biochimico un mese dopo l'intervento chirurgico, e nei pazienti con PA non lateralizzato dove verrà eseguito il follow-up di un mese.

Risultati aspettati. Gli investigatori si aspettano di determinare in modo definitivo se e come l'MRA da solo o combinato con un ARB a dosi che controllano la pressione arteriosa e l'ipopotassiemia, influenzano la concentrazione plasmatica di PAC e DRC e quindi l'ARR.

Se i risultati di questo studio non mostreranno un effetto confondente dell'uno o dell'altro trattamento, questo studio potrebbe aprire la strada per eseguire i test di screening per PA senza la necessità di sospendere questi trattamenti e quindi con la possibilità di minimizzare i rischi dovuti a la riduzione della terapia antipertensiva nei pazienti ipertesi.