Leczenie MRA i ARB w badaniach przesiewowych pierwotnego aldosteronizmu (EMIRA)

Pierwotny hiperaldosteronizm (PA) jest powszechną postacią nadciśnienia tętniczego spowodowaną wydzielaniem aldosteronu nieodpowiednim do ciśnienia krwi (BP) i stanu nawodnienia. Obejmuje ponad 11% pacjentów kierowanych do specjalistycznych ośrodków nadciśnienia tętniczego, około jednej piątej pacjentów z nadciśnieniem lekoopornym, a nawet duży odsetek pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obserwowanych w praktyce lekarza rodzinnego. Jedynym głównym podtypem PA, który można jednoznacznie zdiagnozować na podstawie badania po adrenalektomii przy użyciu podejścia „pięciu rogów”, jest gruczolak produkujący aldosteron (APA).

U chorych poddawanych skriningowi w kierunku PA aktualne wytyczne zalecają farmakologiczne wypłukiwanie lub, bardziej poprawnie, zmianę leczenia hipotensyjnego na niewpływające na wartości stężenia aldosteronu w osoczu (PAC) i bezpośredniego stężenia reniny (DRC), a tym samym stosunku aldosteron/renina ( ARR). Terapia ta na ogół obejmuje długo działający bloker kanału wapniowego, sam lub w połączeniu z alfa-blokerem. Jednak znaczna część pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, około jedna trzecia, wymaga bardziej złożonych terapii w celu utrzymania akceptowalnego poziomu BP. Ponadto, jak wykazano w badaniu PATWAY-2, odsetek pacjentów z PA, szacowany na około 10%, ma nadciśnienie oporne na powszechnie stosowane leki przeciwnadciśnieniowe. Warto zauważyć, że ci pacjenci zwykle wykazują odpowiedź obniżającą BP na antagonistów receptora mineralokortykoidowego (MRA).

MRA działają moczopędnie, a zatem stymulują układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), co może zaburzać wyniki badań diagnostycznych, zwiększając reninę, a tym samym zmniejszając ARR. Uważa się, że zwiększa to odsetek fałszywie ujemnych testów. Ponadto niektóre dane sugerują, że MRA może hamować syntezę aldosteronu. Pozostaje to jednak kwestią sporną, ponieważ nie ma badań prospektywnych w tym zakresie. Dlatego ogólnie odradza się stosowanie MRA, które mogą skutecznie kontrolować BP i hipokaliemię podczas skriningu PA, pomimo braku solidnych badań prospektywnych w tym zakresie.

Stymulację SRAA, jeśli faktycznie występuje u pacjenta z PA, można kontrolować lub jej zapobiegać, stosując bloker receptora angiotensyny AT-1.

Dlatego badacze zaplanowali prospektywne badanie obserwacyjne mające na celu zbadanie, z porównaniem wewnątrz pacjenta, wartości PAC, DRC, ARR, potasu w surowicy, oprócz ciśnienia krwi, u pacjentów z jednoznacznym rozpoznaniem PA, którzy przeszli badania przesiewowe i podtypowanie w wypłukiwaniu z mylących terapii zgodnie z aktualnymi wytycznymi, z wartościami uzyskiwanymi przez leczenie MRA (kanrenonem) podawanym samodzielnie lub w połączeniu z blokerem receptora angiotensyny AT-1 (olmesartan).

Metody:

Badacze będą prospektywnie rekrutować kolejnych pacjentów z PA, którzy byli wcześniej badani pod kątem wypłukiwania z leczenia zakłócającego (pierwsza ocena podstawowa) i zostaną podzieleni na podtypy na podstawie pobierania próbek żyły nadnerczowej (AVS) w Clinica dell'Ipertensione Arteriosa, Uniwersytetu w Padwie, Włochy (drugie podstawowe badanie ocena). Kryteria włączenia: pacjenci w wieku od 18 do 75 lat, z rozpoznaniem APA zgodnie z wytycznymi, którzy wyrażą pisemną świadomą zgodę. Kryteria wykluczenia obejmują odmowę udziału w badaniu historii nietolerancji lub alergii na kanrenon lub ARB.

Pacjenci będą leczeni kanrenonem w dawce 50-100 mg doustnie przez 1 miesiąc, a następnie kanrenonem i olmesartanem w dawce 10 lub 20 mg przez kolejny miesiąc. Pod koniec każdego miesiąca zostaną poddani ponownej ocenie klinicznej i biochemicznej w celu zbadania efektów obu terapii i porównania z wartościami ARR obserwowanymi podczas wypłukiwania (tj. podczas pierwszej i drugiej oceny podstawowej).

Projekt badania:

Po dwóch ocenach biochemicznych i klinicznych w warunkach wyjściowych i po farmakologicznym wymyciu z diuretyków, betablokerów, ARB lub ACEI (około 4 tygodni) i MRA (około 6 tygodni), pacjenci z PA będą leczeni kanrenonem w dawce 50-100 mg doustnie raz dziennie. Po jednym i kilku tygodniach dawka zostanie podwojona, jeśli to konieczne, aby kontrolować BP i stężenie potasu w surowicy. Po miesiącu takiej terapii zostaną poddani ocenie klinicznej i biochemicznej (FW1) w sposób identyczny jak dwie podstawowe oceny.

Następnie będą kontynuować terapię skojarzoną z kanrenonem w osiągniętej dawce oraz olmesartanem zaczynając od 10 mg dziennie do podawania doustnego, dawkę, którą w razie potrzeby można podwoić, aby osiągnąć prawidłowe ciśnienie.

Pod koniec drugiego miesiąca podwójnej terapii pacjenci zostaną poddani ponownej ocenie biochemicznej w Centrum Nadciśnienia Tętniczego (FW2) metodami identycznymi jak w dwóch badaniach wyjściowych i po miesiącu stosowania kanrenonu.

Protokół ten jest powszechnie stosowany w Ośrodku Referencyjnym UOSD Nadciśnienie w celu optymalnego przygotowania pacjentów z PA do ewentualnej interwencji laparoskopowej adrenalektomii.

Główny punkt końcowy:

Jest to prospektywne badanie obserwacyjne wewnątrz pacjenta, mające na celu porównanie u pacjentów z PA wartości PAC, DRC i ARR ocenianych w fazie wypłukiwania (lub w leczeniu CCB i/lub alfa-blokerami) z wartościami obserwowanymi po 1 miesiąc kuracja kanrenonem 50 lub 100 mg raz dziennie i po kolejnym miesiącu kuracja kanrenonem 50 lub 100 mg raz na dobę. plus olmesartan 10 mg lub 20 mg raz na dobę

Obliczanie wielkości próby i analiza statystyczna Moc statystyczna umożliwiająca wykrycie jakiejkolwiek różnicy stężeń normalnych u jednego pacjenta zostanie osiągnięta przy uwzględnieniu 40 pacjentów.

Analiza danych zostanie przeprowadzona początkowo globalnie (tj. w całej kohorcie), a następnie osobno: u pacjentów z APA, u których rozpoznanie zostanie potwierdzone podczas adrenalektomii i kontroli biochemicznej po miesiącu od zabiegu oraz u pacjentów z PA nielateralizowane, w przypadku gdy zostanie przeprowadzona miesięczna obserwacja.

Oczekiwane rezultaty. Badacze spodziewają się definitywnie ustalić, czy iw jaki sposób MRA sam lub w połączeniu z ARB w dawkach kontrolujących BP i hipokaliemię wpływa na stężenie PAC i DRC w osoczu, a tym samym na ARR.

Jeśli wyniki tego badania nie wykażą zakłócającego efektu jednego lub drugiego leczenia, to badanie to może otworzyć drogę do wykonania badań przesiewowych w kierunku PA bez konieczności wstrzymywania tych zabiegów, a co za tym idzie z możliwością zminimalizowania ryzyka wynikającego z zmniejszenie terapii hipotensyjnej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.