PANenteric Crohns kapsel versus ileo-kolonoskopi og skanningsstudie (PAN-ICS)

Formål og design

Mål:

For å fastslå om PillCam™ Crohns kapsel (PCC) fungerer på samme måte som ileo-kolonoskopi (IC) og magnetisk resonans enterografi (MRE) ved vurdering av pasienter med en etablert diagnose av Crohns sykdom (CD).

Mål:

Primært mål: Å vurdere antall positive resultater som viser aktiv sykdom som påvises ("positive yields") av PCC sammenlignet med IC og MRE hos pasienter med en etablert diagnose av CD.

Sekundære mål vil fokusere på andre ytelsesegenskaper ved PCC ved vurdering av CD og inkluderer følgende:

• For å undersøke sammenhengen mellom de forskjellige scoringssystemene (MEGS, MarIA, SES-CD, Lewis, CECDAIic) for alvorlighetsgraden av tarmbetennelse for hver test.
• For å se om de kliniske funnene sett på PCC samsvarer med den kliniske alvorlighetsgraden som gradert av pasienter basert på Harvey-Bradshaw Index og pasientenes livskvalitet fra den korte IBD-Q.
• Å vurdere pasientopplevelsen av hver test i en mindre gruppe pasienter.

Denne studien er en tresenters prospektiv ikke-randomisert studie holdt på tre NHS-sykehussteder. Etterforskerne skal rekruttere 125 pasienter som har blitt henvist til IC og MRE som en del av standard NHS-behandling for å vurdere deres CD. Som en del av denne studien vil alle pasienter gjennomgå undersøkelsene som en del av deres rutinemessige omsorg pluss PCC, så totalt sett vil deltakerne gjennomgå alle tre undersøkelsene, nemlig IC, MRE og PCC.

De tre stedene i denne studien er:

• South Tyneside District Hospital (STDH), South Tyneside og Sunderland NHS Foundation Trust (STSFT)
• Royal Hallamshire Hospital (RHH), Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust (STH)
• Darlington Memorial Hospital (DMH), County Durham og Darlington NHS Foundation Trust (CDDFT) (ikke leveringssted for kapselendoskopi ved levering av rutinemessig behandling)

DMH gir ikke rutinemessig behandling for kapselendoskopi. Pasienter rekruttert fra DMH vil bli henvist til STDH for patency ("dummy") kapsel og PCC. Når det er mulig, vil forskerteamet ved STDH utføre både «dummy»-kapsel- og PCC-undersøkelser i DMH for å unngå at pasienter reiser.

Rekruttering

Studiedesign og metodikk:

Egnede pasientkandidater for studien vil bli identifisert i en gastroenterologisk klinikk eller et møte med inflammatorisk tarmsykdom. Disse pasientene vil ha blitt henvist til både MRE og IC som en del av standardbehandlingen. Klinikeren som er ansvarlig for pasientens omsorg vil utforske pasientens interesse for å delta i studien. Muntlig samtykke til å la forskerteamet henvende seg til disse pasientene vil fås av deres ansvarlige kliniker enten på klinikken eller via telefon.

Disse pasientene vil bli skiltet til en forskningssykepleier eller en klinisk forskningslege som er involvert i studien på hvert sykehussted. Forskningssykepleier og klinisk forskningslege vil bli autorisert på delegasjonsloggen. Pasienten vil få et pasientinformasjonsark om studien og et pasientinformasjonshefte om kapselprosedyrene ("dummy" kapsel og PCC) på klinikken av enten pasientens vanlige kliniker eller forskningssykepleieren. Alternativt kan disse dokumentene sendes til pasienten i posten av forskerteamet. Pasienten vil også få tilstrekkelig tid til å vurdere å delta i studien og gis mulighet til å stille spørsmål om studien og om både «dummy»-kapselen og PCC.

Etter dette kan en pasient kontaktes eller kontaktes av pasientens vanlige kliniker (som vil bli autorisert i delegasjonsloggen) eller et medlem av forskningsteamet for å diskutere studien. Et medlem av forskerteamet ved hvert sykehussted vil få skriftlig samtykke fra pasienten til å delta i studien. I tillegg til studiedeltakelsessamtykke vil det innhentes en annen form for skriftlig samtykke for prosedyrer som IC (som del av standardbehandling) og «dummy»-kapselen og PCC (som en del av forskningsprotokollen). Samtykkeskjemaene som brukes for prosedyrene er standard NHS-samtykkeskjemaer som brukes nasjonalt. Det vil også innhentes konkret samtykke fra pasienten slik at utrederne kan informere pasientens fastlege om studiedeltakelse.

Alle studieprosedyrene og testene forblir de samme på alle 3 sykehusstedene. Likevel, siden CDDFT ikke er et sykehussted som tilbyr en kapselendoskopitjeneste, vil passende medlemmer av forskningsteamet som er opplært i kapselendoskopi fra STSFT reise til CDDFT for å få samtykke fra deltakerne til "dummy"-kapselen og PCC, administrere disse og følge opp deltakernes fremgang.

Når en pasient har fått samtykke, vil pasienten først gjennomgå MRE. Dette er viktig siden deltakeren ikke kan få skanningen hvis det er en beholdt kapsel. Forskerteamet vil koordinere pasientavtaler med radiologi- og endoskopiavdelingen for å sikre at deltakerens MRE-avtale skjer før "dummy"-kapselen og PCC-avtalen.

Alle MRE-resultater vil bli gjennomgått av forskerteamet før deltakerne får "dummy"-kapselen. Deltakeren fortsetter til dette med mindre MRE viser et langt fast segment av tynntarmsinnsnevring (stricture) som er mer enn 30 cm. I dette tilfellet vil den aktuelle pasienten bli ekskludert fra studien på grunn av risikoen for at kapselen setter seg fast i tarmen (kapselretensjon).

Innen 2 uker etter MRE, vil deltakeren gå på deltakerens lokale sykehus for å få "dummy"-kapselen. Deltakeren trenger ikke å drikke tarmpreparering (en drink for å rense tarmen) for dette. Deltakeren vil bli overvåket av et medlem av forskerteamet mens han svelger "dummy"-kapselen ca. kl. 0800. Omtrent kl. 1400 dagen etter vil deltakeren oppsøke sykehuset for å vurdere plasseringen av "dummy"-kapselen. Dette innebærer bruk av en håndholdt skanner. Etterforskerne vil ikke kunne bruke den håndholdte skanneren på enkelte pasienter som har en pacemaker eller implantert hjertedefibrillator. Disse pasientene må gjennomgå en begrenset CT-skanning for å se etter plasseringen av "dummy"-kapselen som anbefalt av Sheffield Hospitals Trust. Den begrensede CT-skanningen vil også bli brukt hvis den håndholdte skanneren ikke er tilgjengelig eller hvis skanneren ikke kan oppdage plasseringen av "dummy"-kapselen.

Dersom deltakeren passerer "dummy"-kapselen trygt, vil deltakeren gå videre til PCC (og IC på samme dag hvis mulig) som vil bli planlagt som en egen avtale, vanligvis innen 3-5 virkedager. Pasientene som viser seg å ha kapselretensjon vil ikke kunne delta i studien. Det vil imidlertid bli avtalt time for å gjennomgå IC da dette ble organisert fra pasientenes nylige klinikkavtale. En tilbakeholdt "dummy" kapsel vil til slutt løse seg opp i løpet av 72 timer og passere trygt.

Før deltakeren møter til time for PCC og IC, må deltakeren ta avføring kvelden før. Deltakeren kan kreve ekstra tarmforberedelse og annen avtale dersom IC ikke kan utføres samme dag som PCC. For å unngå at tarmforberedelsen skal tas to ganger, vil forskerteamet bestrebe seg på å sikre at avtalene for PCC og IC er sammenfallende. Etterforskerne erkjenner at dette kanskje ikke er gjennomførbart for alle pasienter, og avtaler vil bli gjort når det passer for pasientene.

Deltakerne vil etter planen ankomme endoskopiavdelingen tidlig om morgenen (ca. 0730 timer). Deltakeren vil bli overvåket mens han svelger PCC for å gi nok tid til at kapselen passerer. Dette gir størst sjanse for at deltakeren kan ha IC samme dag. Fremdriften til kapselen overvåkes gjennom dagen. Hos et lite antall pasienter som ikke klarer å svelge PCC eller hvor det er forsinket å reise fra magen til tynntarmen, vil disse pasientene ha en kort kameratestprosedyre (gastroskopi) for å plassere PCC i tynntarmen. Dette er standard klinisk praksis under disse omstendighetene og vil bli utført etter at disse pasientene har gitt ytterligere samtykke. Når PCC er bekreftet å ha forlatt kroppen, fortsetter deltakeren til IC om ettermiddagen (ca. 1500 timer). Etter dette skrives deltakeren ut fra sykehus.

Forventede situasjoner der dette ikke kan skje inkluderer en ufullstendig kapselregistrering ved tidspunktet for deltakerens IC-avtale senere på ettermiddagen. I så fall tillates registreringen av PCC å fortsette og deltakeren vil få muligheten til å gjennomgå IC den ettermiddagen (i så fall vil kapselen bli møtt av klinikeren som utfører IC) eller komme tilbake på en annen dag (etter ytterligere tarmforberedelse), innen 2 uker, for deres IC.

Etterforskerne ville tillate en 4-ukers periode for deltakerne til å ha alle undersøkelsene (MRE, "dummy" kapsel, PCC og IC). Resultater fra MRE, PCC og IC vil bli registrert. Informasjon om deltakerens Crohns sykdom, medisiner, nylige blod- eller avføringsprøver vil bli registrert. Deltakerne vil også bli bedt om å fylle ut et kort spørreskjema om livskvalitet. Alle pasienter vil ha oppfølging til alle undersøkelser er fullført. I tillegg vil passasje av selve kapselen (PCC) fra tarmen bli bekreftet med pasientene. Dersom en pasient er usikker på om den har gått over, vil det bli arrangert røntgen av magen 2 uker senere på pasientens lokalsykehus.

En mindre gruppe på 10-15 pasienter vil bli bedt om å delta på et intervju for å evaluere pasientenes erfaring knyttet til PCC for å se om dette kan introduseres i rutinemessig klinisk behandling. Minst 3 fra hver av de 3 nettstedene vil bli valgt. En-til-en intervjuer vil bli gjennomført og tatt opp på telefon av en erfaren forsker (Dr Close). Intervjuplaner vil bli utviklet i samarbeid med en pasientgruppe og intervjuer vil bli holdt på et tidspunkt som passer pasientene, mellom 1-6 uker etter slutten av pasientenes ulike undersøkelser. Analysen vil fokusere på hvor akseptabel den nye testen er sammenlignet med vanlig behandling og pasientsyn om dens plass i sykdomsovervåking og behandling. Innledende analyse vil bli utført av Dr. Close og pasientgruppen vil bli konsultert om tolkning av funn.

Siden pasienter ville ha flere sykehusbesøk for IC og MRE som en del av rutinemessig behandling, ville etterforskerne forsøke å minimere antallet ekstra sykehusbesøk relatert til studiesamtykke, "dummy" kapseladministrasjon og oppfølging. Alle pasienter har rett til å kreve opptil £25 for å dekke for eventuelle ytterligere forskningsrelaterte sykehusbesøk. Dette vil bli organisert via forskningssykepleieren ved hvert lokalsykehus.

Studiekalibrering:

Denne studien er utformet på en måte som gjør at etterforsknings- og styringsveien er pålitelig og lett kan brukes til rutinepraksis i den virkelige verden. Som sådan vil tolking og rapportering av skanninger og prosedyrer foregå på tvers av alle 3 sykehusstedene. Alle som er involvert i å rapportere disse vil ha forutgående opplæring for å standardisere rapportfunn. For hver pasients sett med undersøkelser vil en kliniker som rapporterer en bestemt test for den pasienten ikke ha tilgang til eller bli gjort oppmerksom på resultatene av den samme pasientens andre testresultater. Dette er for å forhindre en skjev effekt på alle rapportens funn.

Tilnærmingen til hver undersøkelse er beskrevet nedenfor:

• MRE: All MRE vil bli lest lokalt. I tillegg til standard rapportering vil alle radiologer få opplæring i hvordan man beregner sykdomsgradsskår for tynntarmen.
• PCC: Alle PCC vil bli lest lokalt. Eksamener utført ved DMH vil bli lest av noen ved STDH. Dataskriveren vil bli sikkert transportert mellom disse 2 sykehusplassene. Dataene er kryptert og kun tilgjengelig med spesifikk rapporteringsprogramvare. Alle lesere vil være erfarne kapselendoskopi-lesere (rapporterer >75 kapselendoskopier per år). Kapselendoskopi-leserne vil også ha fullført nettbasert læring gitt av Medtronic (selskap som produserer og leverer PCC) og få opplæring i hvordan man beregner sykdomsgrad ved rapportering.
• IC: All IC vil bli utført lokalt. Klinikere som utfører denne prosedyren vil bli bedt om å rapportere IC ved hjelp av et standardisert skåringssystem som beskriver sykdommens alvorlighetsgrad i tykktarmen. Alle anstrengelser vil bli gjort for å få tilgang til den siste delen av tynntarmen (terminal ileum) for å fullføre vurderingen, men dette er noen ganger ikke mulig hvis pasienter har en betent tarmslimhinne. Disse vil bli registrert. Små prøver (biopsier) kan tas fra slimhinnen i tarmen hvis det anses nødvendig av klinikeren som utfører prosedyren.

Som nevnt ovenfor vil klinikerne som leser PCC være forskjellige fra klinikerne som utfører IC. Alle klinikere vil kun ha tilgang til resultatene av pasientens undersøkelse som klinikeren er involvert i å rapportere og ikke de andre undersøkelsene.

Innsamling av studieinformasjon:

Følgende informasjon vil bli samlet inn og registrert på et papirsaksrapportskjema og deretter lastet opp til en sikker online database (REDCap):

• Alder
• Kjønn
• Årsak til CD-vurdering
• Gjeldende Montreal-Paris klassifisering av CD
• Nåværende medisin for CD
• Blodprøver innen 8 uker før studiestart: full blodtelling, urea og elektrolytter, CRP, albumin
• Avføringsprøver (fecal calprotectin) innen 8 uker før studiestart
• Harvey-Bradshaw Index (HBI)
• Kort IBDQ (IBD pasientens livskvalitetsspørreskjema)
• MRE-resultater og sykdoms alvorlighetsgrad
• IC-resultater, biopsiresultater hvis aktuelt og sykdomsgrad
• PCC-resultater og sykdoms alvorlighetsgrad

Ingen oppfølging (utover bekreftelse av gjennomføring av PCC) er nødvendig for studien bortsett fra en undergruppe på 10-15 pasienter rekruttert til intervjuer som angitt ovenfor i "Studiedesign og metodikk". Varigheten av pasientinvolvering i studien er fra pasientens samtykke inntil 4 uker etter siste undersøkelse (MRE, IC eller PCC). Dette for å gi tid til undersøkelsene kan utføres, rapporteres, gjentas om nødvendig og for datainnsamling.

Resultater fra IC og MRE vil bli administrert i tråd med standard behandling. Det er mulig at subtile og unormale tynntarmfunn blir plukket opp av PCC som ikke fanges opp av MRE. Resultater fra PCC vil bli gjennomgått av hovedetterforskeren på hvert sykehussted, og der resultatene avviker fra IC og MRE, vil dette bli gitt videre til pasientens vanlige ansvarlige lege for videre tiltak om nødvendig.

Samtykke

Pasienter vil få tilstrekkelig tid til å vurdere studiedeltakelse. Pasientene vil også få mulighet til å stille eventuelle spørsmål. Skriftlig samtykke vil bli innhentet etter at en fullstendig forklaring er gitt av et fullt utdannet medlem av forskerteamet. Ytterligere skriftlig samtykke vil bli bedt om under samme sesjon for alle 3 prosedyrene, dvs. "dummy"-kapselen, PCC og IC. En liten andel av pasientene som velges ut til telefonintervjuet vil måtte signere et eget samtykkeskjema for dette formålet.

Siden deltakelse i denne studien potensielt vil kreve ett eller flere ekstra besøk for "dummy"-kapselen, eller en ytterligere avtale for enten PCC eller IC hvis disse ikke kan utføres samme dag, vil pasienter bli informert om dette ved studiedeltakelse. I tillegg vil pasientene bli gjort oppmerksomme på at de kan trenge å ta tarmpreparat to ganger. Deltakerne vil få refundert forskningsrelaterte reisekostnader opptil £25. Dette kan ordnes via deltakernes lokalsykehusforskerteam.

Pasientene vil forbeholde seg retten til å nekte å delta eller trekke seg når som helst uten å påvirke senere behandling. All informasjon som er samlet inn til det tidspunktet vil bli registrert, med mindre deltakerne spesifikt ber om at etterforskerne ødelegger all informasjon som er samlet inn.

Risikoer, byrder og fordeler

Pasienter med CD krever ofte to tester for å vurdere om deres CD er aktiv, nemlig IC og MRE. Disse testene hjelper til med å avgjøre om symptomene deres skyldes CD, noe som er viktig ettersom medisiner for å kontrollere sykdommen og helbrede tarmslimhinnen er sterke og dyre. Disse testene er imidlertid ubehagelige, pinlige, tidkrevende og involverer sykehusbesøk på to separate avdelinger.

Den nye testen (PCC) innebærer å svelge et miniatyrkamera, på størrelse med en stor vitaminpille som videoregistrerer slimhinnen i tynntarmen og tykktarmen. Bildene sendes til en opptaker som bæres over magen. Denne foreslåtte studien inkluderer PCC, IC og MRE, derfor sammenlignes alle funn i hele tynntarmen og tykktarmen mellom disse testene. Etterforskerne tar sikte på å vurdere hvordan PCC presterer sammenlignet med IC+MRE når de vurderer alvorlighetsgraden av en pasients CD-aktivitet. Det har ikke vært tidligere studier som sammenligner PCC med et kombinert sett med IC+MRE som er mer reflekterende av gjeldende standarder for omsorg. Resultatet av denne studien vil derfor være lettere å anvende på standard praksis.

Hvis PCC leverer en enkelt test som er sammenlignbar med gjeldende tester (IC+MRE) for pasienter med CD, så tar den ikke bare opp problemer pasienter har over å ha en invasiv og potensielt ubehagelig test (IC), men den reduserer også antallet tester som pasienter må ha og besøk til ulike sykehusavdelinger. Det betyr færre testresultater å vente på og mindre forsinkelser i behandlingsbeslutninger, i tillegg til å spare kostnader og lette enormt press på radiologiavdelinger og endoskopienheter som prøver å møte alle krav til tjenesten deres.

Forventede bivirkninger fra denne studien kan være relatert til begge prosedyrene (PCC eller IC).

Bivirkninger (AE):

1. Beholdt "dummy" kapsel eller beholdt PCC
2. Blødning eller perforasjon (skade eller punktering av tarmslimhinnen) relatert til IC

Alvorlige bivirkninger (SAE):

1. Uplanlagt innleggelse på sykehus på grunn av beholdt "dummy" kapsel eller PCC
2. Kameratestprosedyre (endoskopi) eller en operasjon for å fjerne den beholdte "dummy"-kapselen eller PCC
3. Uplanlagt innleggelse på sykehus etter IC eller MRE som er direkte relatert til undersøkelsene

En tilbakeholdt kapsel er definert som tilstedeværelsen av kapsel to uker etter den første svelgingen og hvor dens passasje fra tarmen ikke er oppdaget. Dette kan også skje hvis en pasient begynner å utvikle symptomer som sterkt tyder på en blokkering i tarmen etter å ha svelget kapselen. Bivirkninger fra tarmforberedelse som kvalme, oppkast, magesmerter og oppblåsthet er ikke inkludert som en bivirkning. Hver AE eller SAE vil bli registrert i en form for uønskede hendelser, og sponsoren, styringskomiteen for forsøk og uavhengig dataovervåkingskomité vil bli varslet.

Risikoen for tilbakeholdt kapsel vil bli minimert ved å gjennomgå MRE-resultatene for å sikre at det ikke er forsnævringer før de gis til pasientene. Pasienter vil bli gitt en "dummy" kapsel som kan selvoppløses og passere spontant selv om den sitter fast før de får selve PCC. Dette vil bidra til å ekskludere gruppen av pasienter som har strikturer som ikke er synlige på MRE.

IC vil bli utført av fullt kvalifiserte endoskopister, så risikoen for blødning eller perforering er svært liten (1 av 1000 sjanse).

Stråleeksponeringen som pasienten kan motta i løpet av studien (forutsatt 2 abdominale røntgenbilder og 2 begrensede CT-skanninger) kan i liten grad øke risikoen for å få kreft. Den normale risikoen for å utvikle kreft på et tidspunkt er 50 %, dvs. 1 av 2. Pasientens totale risiko, inkludert risikoen fra skanningene involvert i pasientens deltakelse i forsøket, vil bli 50,05 % dvs. en økning på 0,05 %. Denne risikoøkningen anses å være lav.

konfidensialitet

Caldicott-prinsippene og General Protection Data Regulation (GPDR) vil bli overholdt fullt ut når det håndteres pasientidentifiserbare data. Hovedetterforskerne vil ta vare på konfidensialiteten til deltakerne som deltar i studien. Dataene vil bli oppbevart på stedet i samsvar med lokale retningslinjer for tillit og vil bli ødelagt etter at studien er avsluttet i samsvar med lokale forsknings- og utviklingsprotokoller.

Pasienter vil bli informert etter studiesamtykke om at relevante deler av sykehusnotater, endoskopijournaler, laboratorieresultater og biopsiprøver vil bli tilgjengelig for et medlem av forskerteamet. Resultatene av PCC vil ikke anonymiseres for å tillate etterforskerne å matche deltakerens funn til IC og MRE. All informasjon som samles inn og lastes opp til den sikre online databasen vil bli tildelt en unik studie-ID for hver pasient uten identifiserbar informasjon. Ingen pasientidentifiserbar informasjon vil bli gitt utenfor de deltakende trustene. Alle resultater publisert som en del av denne studien vil bli anonymisert.

Alle medlemmer av forskerteamet vil få opplæring i god klinisk praksis i forskning som er i tråd med Nasjonalt institutt for helseforsknings politikk. Alle som arbeider med data vil motta GDPR-opplæring og studien vil bli registrert hos Caldicott Guardian på hvert sykehussted.