PANenterisk Crohns kapsel kontra Ileo-kolonoskopi och skanningsstudie (PAN-ICS)

Syfte och design

Mål:

För att avgöra om PillCam™ Crohns kapsel (PCC) fungerar på samma sätt som ileo-koloskopi (IC) och magnetisk resonans enterografi (MRE) vid bedömning av patienter med en fastställd diagnos av Crohns sjukdom (CD).

Mål:

Primärt mål: Att bedöma antalet positiva resultat som visar aktiv sjukdom som detekteras ("positiva utbyten") av PCC jämfört med IC och MRE hos patienter med en fastställd diagnos av CD.

Sekundära mål kommer att fokusera på andra prestandaegenskaper hos PCC vid bedömning av CD och inkluderar följande:

• Att undersöka sambandet mellan de olika poängsystemen (MEGS, MarIA, SES-CD, Lewis, CECDAIic) för svårighetsgraden av tarminflammation för varje test.
• För att se om de kliniska fynden som ses på PCC matchar den kliniska svårighetsgraden som graderats av patienter baserat på Harvey-Bradshaw Index och patienternas livskvalitet från den korta IBD-Q.
• Att bedöma patientupplevelsen av varje test i en mindre grupp patienter.

Denna studie är en tre-center prospektiv icke-randomiserad studie som hålls på tre NHS-sjukhusplatser. Utredarna kommer att rekrytera 125 patienter som har remitterats till IC och MRE som en del av standard NHS-vård för att utvärdera sin CD. Som en del av denna studie kommer alla patienter att genomgå utredningarna som en del av sin rutinvård plus PCC så totalt sett kommer deltagarna att genomgå alla tre utredningarna, nämligen IC, MRE och PCC.

De tre platserna i denna studie är:

• South Tyneside District Hospital (STDH), South Tyneside och Sunderland NHS Foundation Trust (STSFT)
• Royal Hallamshire Hospital (RHH), Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust (STH)
• Darlington Memorial Hospital (DMH), County Durham och Darlington NHS Foundation Trust (CDDFT) (inte kapselendoskopi leveransplats vid tillhandahållande av rutinvård)

DMH ger inte rutinmässigt vård för kapselendoskopi. Patienter som rekryteras från DMH kommer att hänvisas till STDH för patency ("dummy") kapsel och PCC. När det är möjligt kommer forskargruppen vid STDH att utföra både "dummy" kapsel- och PCC-undersökningar i DMH för att undvika att patienter reser.

Rekrytering

Studiedesign och metodik:

Lämpliga patientkandidater för studien kommer att identifieras på en gastroenterologisk klinik eller ett möte med inflammatorisk tarmsjukdom. Dessa patienter kommer att ha remitterats till både MRE och IC som en del av sin standardvård. Den läkare som ansvarar för patientens vård kommer att utforska patientens intresse av att delta i studien. Muntligt samtycke för att tillåta forskargruppen att närma sig dessa patienter kommer att erhållas av deras ansvariga läkare antingen på kliniken eller via telefon.

Dessa patienter kommer att skyltas till en forskningssjuksköterska eller en klinisk forskningsläkare som är involverad i studien på varje sjukhusplats. Forskningssjuksköterskan och den kliniska forskningsläkaren skulle vara auktoriserad på delegationsloggen. Patienten kommer att få ett patientinformationsblad om studien och ett patientinformationsblad om kapselprocedurerna ("dummy" kapsel och PCC) på kliniken av antingen patientens vanliga läkare eller forskningssköterskan. Alternativt kan dessa dokument skickas till patienten i posten av forskargruppen. Patienten kommer också att ges tillräckligt med tid att överväga att delta i studien och ges möjlighet att ställa frågor om studien och om både "dummy"-kapseln och PCC.

Efter detta kan en patient kontaktas eller kontaktas av patientens vanliga läkare (som kommer att vara auktoriserad i delegationsloggen) eller en medlem av forskargruppen för att diskutera studien. En medlem av forskargruppen på varje sjukhusplats kommer att få skriftligt medgivande från patienten att delta i studien. Utöver samtycke till studiedeltagande kommer en annan form av skriftligt samtycke att erhållas för procedurer som IC (som en del av standardvård) och "dummy"-kapseln och PCC (som en del av forskningsprotokollet). De samtyckesformulär som används för procedurerna är standardformulär för NHS-samtycke som används nationellt. Specifikt samtycke kommer också att erhållas från patienten så att utredarna kan informera patientens allmänläkare om deltagande i studien.

Alla studieprocedurer och tester förblir desamma på alla tre sjukhusplatserna. Ändå, eftersom CDDFT inte är en sjukhusplats som tillhandahåller en kapselendoskopitjänst, kommer lämpliga medlemmar av forskargruppen som är utbildade i kapselendoskopi från STSFT att resa till CDDFT för att få samtycke från deltagarna för "dummy"-kapseln och PCC, administrera dessa och följa upp deltagarnas framsteg.

När en patient har godkänts kommer patienten först att genomgå MRE. Detta är viktigt eftersom deltagaren inte kan göra skanningen om det finns en kvarhållen kapsel. Forskargruppen kommer att samordna patientbesök med röntgen- och endoskopiavdelningen för att säkerställa att deltagarens MRE-besök sker före "dummy"-kapseln och PCC-besöket.

Alla MRE-resultat kommer att granskas av forskargruppen innan deltagarna får "dummy"-kapseln. Deltagaren fortsätter till detta om inte MRE visar ett långt fixerat segment av tunntarmsförträngning (striktur) som är mer än 30 cm. I detta fall kommer den specifika patienten att uteslutas från studien på grund av risken för att kapseln fastnar i tarmen (kapselretention).

Inom 2 veckor efter MRE kommer deltagaren att besöka deltagarens lokala sjukhusplats för att få "dummy"-kapseln. Deltagaren behöver inte dricka tarmförberedelse (en drink för att rengöra tarmen) för detta. Deltagaren kommer att övervakas av en medlem av forskargruppen medan han sväljer "dummy"-kapseln ungefär kl. 08.00. Cirka kl. 14.00 följande dag kommer deltagaren att besöka sjukhuset för att bedöma platsen för "dummy"-kapseln. Detta innebär att man använder en handhållen skanner. Utredarna kommer inte att kunna använda den handhållna skannern på vissa patienter som har en pacemaker eller implanterad hjärtdefibrillator. Dessa patienter kommer att behöva genomgå en begränsad datortomografi för att leta efter platsen för "dummy"-kapseln som rekommenderas av Sheffield Hospitals Trust. Den begränsade CT-skanningen kommer också att användas om den handhållna skannern inte är tillgänglig eller om skannern inte kan upptäcka platsen för "dummy"-kapseln.

Om deltagaren passerar "dummy"-kapseln på ett säkert sätt, kommer deltagaren att gå vidare till PCC (och IC samma dag om möjligt) vilket kommer att schemaläggas som ett separat möte, vanligtvis inom 3-5 arbetsdagar. De patienter som visar sig ha kapselretention kommer inte att kunna delta i studien. En tid kommer dock att ordnas för att genomgå IC eftersom detta organiserades från patienternas senaste klinikbesök. En kvarhållen "dummy" kapsel kommer så småningom att lösa sig själv inom 72 timmar och passera säkert.

Innan deltagaren deltar på mötet för PCC och IC måste deltagaren ta tarmförberedelse kvällen innan. Deltagaren kan kräva ytterligare tarmförberedelse och ytterligare ett möte om IC inte kan utföras samma dag som PCC. För att undvika behovet av att förbereda tarmen två gånger, kommer forskargruppen att sträva efter att säkerställa att tiderna för PCC och IC sammanfaller. Utredarna erkänner att detta kanske inte är genomförbart för alla patienter och att möten kommer att göras när det passar patienterna.

Deltagarna kommer att anlända till endoskopiavdelningen tidigt på morgonen (cirka 0730 timmar). Deltagaren kommer att övervakas när han sväljer PCC för att ge tillräckligt med tid för kapseln att passera. Detta ger störst chans att deltagaren kan ha IC samma dag. Kapselns framsteg övervakas under dagen. Hos ett litet antal patienter som inte kan svälja PCC eller där det är försenat att resa från magen till tunntarmen, kommer dessa patienter att ha en kort kameratestprocedur (gastroskopi) för att placera PCC i tunntarmen. Detta är standard klinisk praxis under dessa omständigheter och kommer att utföras efter att dessa patienter har gett ytterligare samtycke. När PCC bekräftas ha lämnat kroppen, fortsätter deltagaren till IC på eftermiddagen (cirka 1500 timmar). Därefter skrivs deltagaren ut från sjukhuset.

Förväntade situationer där detta inte kan inträffa inkluderar en ofullständig kapselinspelning vid tidpunkten för deltagarens IC-tid senare på eftermiddagen. Om så är fallet, tillåts inspelningen av PCC att fortsätta och deltagaren kommer att ges möjlighet att genomgå IC samma eftermiddag (i vilket fall kapseln skulle påträffas av klinikern som utför IC) eller komma tillbaka en annan dag (efter ytterligare tarmförberedelse), inom 2 veckor, för deras IC.

Utredarna skulle tillåta en 4-veckorsperiod för deltagarna att ha alla undersökningar (MRE, "dummy" kapsel, PCC och IC). Resultat från MRE, PCC och IC kommer att registreras. Information om deltagarens Crohns sjukdom, medicinering, senaste blod- eller avföringsprov kommer att registreras. Deltagarna skulle också uppmanas att fylla i ett kort livskvalitetsformulär. Alla patienter kommer att ha uppföljning tills alla utredningar är klara. Dessutom kommer passage av den faktiska kapseln (PCC) från tarmen att bekräftas med patienterna. Om en patient är osäker på om det har gått över, kommer en röntgen av buken att ordnas 2 veckor senare på patientens lokala sjukhusplats.

En mindre grupp på 10-15 patienter kommer att uppmanas att närvara vid en intervju för att utvärdera patienternas erfarenhet av PCC för att se om detta skulle kunna införas i rutinmässig klinisk vård. Minst 3 från var och en av de 3 platserna kommer att väljas ut. En-till-en-intervjuer kommer att genomföras och spelas in på telefon av en erfaren forskare (Dr Close). Intervjuscheman kommer att utarbetas i samarbete med en patientgrupp och intervjuer kommer att hållas vid en tidpunkt som passar patienterna, mellan 1-6 veckor efter det att patienternas olika utredningar avslutats. Analysen kommer att fokusera på hur acceptabelt det nya testet är jämfört med vanlig vård och patientsyner om dess plats i sjukdomsövervakning och -hantering. Inledande analys kommer att utföras av Dr Close och patientgruppen kommer att rådfrågas om tolkningen av fynden.

Eftersom patienter skulle ha flera sjukhusbesök för IC och MRE som en del av rutinvård, skulle utredarna försöka minimera antalet ytterligare sjukhusbesök relaterade till studiesamtycke, "dummy" kapseladministration och uppföljning. Alla patienter har rätt att kräva upp till £25 för att täcka eventuella ytterligare forskningsrelaterade sjukhusbesök. Detta kommer att organiseras via forskningssjuksköterskan på varje lokal sjukhusplats.

Studiekalibrering:

Denna studie är utformad på ett sätt så att undersöknings- och ledningsvägen är tillförlitlig och lätt kan tillämpas på verklig rutinpraxis. Som sådan kommer att tolka och rapportera skanningar och procedurer på alla tre sjukhusplatserna. Alla som är involverade i att rapportera dessa kommer att ha tidigare utbildning för att standardisera rapportresultat. För varje patients uppsättning undersökningar kommer en läkare som rapporterar ett visst test för den patienten inte att ha tillgång till eller bli medveten om resultaten av samma patients andra testresultat. Detta för att förhindra eventuella biaseffekter på alla rapportens resultat.

Tillvägagångssättet för varje utredning beskrivs nedan:

• MRE: Alla MRE kommer att läsas lokalt. Utöver standardrapporteringen kommer alla radiologer att ges utbildning i hur man beräknar poäng för sjukdomens svårighetsgrad för tunntarmen.
• PCC: Alla PCC kommer att läsas lokalt. Tentamen som utförs på DMH kommer att läsas av någon på STDH. Datainspelaren kommer att transporteras säkert mellan dessa två sjukhusplatser. Datan är krypterad och endast tillgänglig med specifik rapporteringsprogramvara. Alla läsare kommer att vara erfarna kapselendoskopiläsare (rapporterar >75 kapselendoskopier per år). Kapselendoskopiläsarna kommer också att ha genomfört onlineinlärning från Medtronic (företag som tillverkar och tillhandahåller PCC) och ges utbildning i hur man beräknar poäng för sjukdomens svårighetsgrad vid rapportering.
• IC: All IC kommer att utföras lokalt. Kliniker som utför denna procedur kommer att uppmanas att rapportera IC genom ett standardiserat poängsystem som beskriver sjukdomens svårighetsgrad i tjocktarmen. Alla ansträngningar kommer att göras för att komma åt den sista delen av tunntarmen (terminal ileum) för att slutföra bedömningen, men detta kanske inte är möjligt ibland om patienter har en inflammerad tarmslemhinna. Dessa kommer att spelas in. Små prover (biopsier) kan tas från slemhinnan i tarmen om det anses nödvändigt av den läkare som utför proceduren.

Som nämnts ovan kommer de läkare som läser PCC att skilja sig från de läkare som utför IC. Alla läkare kommer endast att ha tillgång till resultaten av patientens undersökning som läkaren är inblandad i att rapportera och inte de andra undersökningarna.

Insamling av studieinformation:

Följande information kommer att samlas in och registreras på ett pappersfallsrapport och laddas sedan upp till en säker onlinedatabas (REDCap):

• Ålder
• Kön
• Anledning till CD-bedömning
• Aktuell Montreal-Paris klassificering av CD
• Nuvarande medicinering för CD
• Blodprov inom 8 veckor före studiestart: fullt blodantal, urea och elektrolyter, CRP, albumin
• Avföringstest (fekalt kalprotektin) inom 8 veckor före studiestart
• Harvey-Bradshaw Index (HBI)
• Kort IBDQ (IBD patient quality of life questionnaire)
• MRE-resultat och sjukdomens svårighetspoäng
• IC-resultat, biopsiresultat om tillämpligt och sjukdomens svårighetsgrad
• PCC-resultat och poäng för sjukdomens svårighetsgrad

Ingen uppföljning (utöver bekräftelse av att PCC:en har gått igenom) krävs för studien förutom en undergrupp på 10-15 patienter som rekryterats för intervjuer enligt ovan i "Studiedesign och metodik". Varaktigheten av patientens inblandning i studien är från patientens samtycke upp till 4 veckor efter den senaste utredningen (MRE, IC eller PCC). Detta för att ge tid för undersökningarna att genomföras, rapporteras, upprepas vid behov och för datainsamling.

Resultat från IC och MRE kommer att hanteras i enlighet med standardvård. Det är möjligt att subtila och onormala tunntarmsfynd plockas upp av PCC som inte plockas upp av MRE. Resultat från PCC kommer att granskas av huvudutredaren på varje sjukhusplats och där resultaten skiljer sig från IC och MRE kommer detta att vidarebefordras till patientens vanliga ansvariga läkare för ytterligare åtgärder vid behov.

Samtycke

Patienterna kommer att få tillräckligt med tid för att överväga att delta i studien. Patienterna kommer också att erbjudas möjlighet att ställa eventuella frågor. Skriftligt medgivande kommer att begäras efter att en fullständig förklaring har getts av en fullt utbildad medlem av forskargruppen. Ytterligare skriftligt medgivande kommer att begäras under samma session för alla tre procedurerna, dvs "dummy"-kapseln, PCC och IC. En liten del av patienterna som väljs ut för telefonintervjun kommer att behöva underteckna ett separat samtyckesformulär för detta ändamål.

Eftersom deltagande i denna studie potentiellt kommer att kräva ett eller flera ytterligare besök för "dummy"-kapseln, eller en ytterligare tid för antingen PCC eller IC om dessa inte kan utföras samma dag, kommer patienter att informeras om detta vid deltagande i studien. Dessutom kommer patienterna att göras medvetna om att de kan behöva ta tarmförberedelser två gånger. Deltagare kommer att få ersättning för forskningsrelaterade resekostnader upp till £25. Detta kan ordnas via deltagarnas lokala sjukhusforskarteam.

Patienterna förbehåller sig rätten att när som helst vägra delta eller dra sig ur utan att det påverkar efterföljande vård. All information som samlats in fram till den punkten kommer att registreras, såvida inte deltagarna specifikt begär att utredarna ska förstöra all information som samlats in.

Risker, bördor och fördelar

Patienter med CD kräver ofta två tester för att bedöma om deras CD är aktiv, nämligen IC och MRE. Dessa tester hjälper till att avgöra om deras symtom beror på CD, vilket är viktigt eftersom mediciner för att kontrollera sjukdomen och läka tarmslemhinnan är starka och dyra. Dessa tester är dock obekväma, pinsamma, tidskrävande och involverar sjukhusbesök på två separata avdelningar.

Det nya testet (PCC) innebär att man sväljer en miniatyrkamera, storleken på ett stort vitaminpiller som videoinspelningar slemhinnan i tunn- och tjocktarmen. Bilder skickas till en brännare som bärs över magen. Denna föreslagna studie inkluderar PCC, IC och MRE, därför jämförs alla fynd inom hela tunntarmen och tjocktarmen mellan dessa tester. Utredarna syftar till att bedöma hur PCC presterar i jämförelse med IC+MRE vid bedömning av svårighetsgraden av en patients CD-aktivitet. Det har inte gjorts tidigare studier som jämför PCC med en kombinerad uppsättning av IC+MRE som mer reflekterar nuvarande vårdstandarder. Resultatet av denna studie kommer därför att vara lättare att tillämpa på standardpraxis.

Om PCC levererar ett enda test som är jämförbart med nuvarande tester (IC+MRE) för patienter med CD, så tar det inte bara upp problem som patienter har över att ha ett invasivt och potentiellt obekvämt test (IC), utan det minskar också antalet tester som patienterna behöver ha och besök på olika sjukhusavdelningar. Det innebär färre testresultat att vänta på och mindre förseningar i behandlingsbeslut, förutom att spara kostnader och lätta på enormt tryck på röntgenavdelningar och endoskopienheter som försöker möta alla krav på deras service.

Förväntade biverkningar från denna studie kan vara relaterade till endera proceduren (PCC eller IC).

Biverkningar (AE):

1. Bibehållen "dummy" kapsel eller bibehållen PCC
2. Blödning eller perforation (skada eller punktering av tarmslemhinnan) relaterad till IC

Allvarliga biverkningar (SAE):

1. Oplanerad inläggning på sjukhus på grund av kvarhållen "dummy" kapsel eller PCC
2. Kameratestprocedur (endoskopi) eller en operation för att ta bort den kvarhållna "dummy"-kapseln eller PCC
3. Oplanerad inläggning på sjukhus efter IC eller MRE som är direkt relaterade till utredningarna

En kvarhållen kapsel definieras som närvaron av en kapsel två veckor efter att den första gången svalts och där dess passage från tarmen inte har upptäckts. Detta kan också hända om en patient börjar utveckla symtom som starkt tyder på en blockering i tarmen efter att ha svalt kapseln. Biverkningar från tarmförberedelser som illamående, kräkningar, buksmärtor och uppblåsthet ingår inte som biverkning. Varje AE eller SAE kommer att registreras i en form av negativa händelser och sponsorn, försöksstyrkommittén och den oberoende dataövervakningskommittén kommer att meddelas.

Riskerna med kvarhållen kapsel kommer att minimeras genom att granska MRE-resultaten för att säkerställa att det inte finns några strikturer innan de ges till patienter. Patienterna kommer att få en "dummy" kapsel som kan självupplösas och passera spontant även om den har fastnat innan de får själva PCC. Detta skulle bidra till att utesluta gruppen av patienter som har strikturer som inte är synliga på MRE.

IC kommer att utföras av fullt kvalificerade endoskopister så risken för blödning eller perforering är mycket liten (1 på 1000 chans).

Den strålningsexponering som patienten kan få under studiens gång (om man antar 2 bukröntgenbilder och 2 begränsade datortomografi) kan mycket liten öka risken för att få cancer. Den normala risken för att utveckla cancer någon gång är 50 %, dvs 1 av 2. Patientens totala risk, inklusive riskerna från de skanningar som är involverade i patientens deltagande i prövningen, skulle bli 50,05 % dvs en ökning med 0,05 %. Denna riskökning anses vara låg.

Sekretess

Caldicott Principles and General Protection Data Regulation (GPDR) kommer att följas till fullo vid hantering av patientidentifierbara data. Chefsutredarna kommer att bevara konfidentialiteten för de deltagare som deltar i studien. Uppgifterna kommer att lagras på platsen i enlighet med lokala Trust-policyer och kommer att förstöras efter att studien har stängts i enlighet med lokala forsknings- och utvecklingsprotokoll.

Patienterna kommer att informeras vid studiesamtycke att relevanta avsnitt av deras sjukhusanteckningar, endoskopijournaler, laboratorieresultat och biopsiprover kommer att nås av en medlem av forskargruppen. Resultaten av PCC kommer inte att anonymiseras för att tillåta utredarna att matcha deltagarens resultat med IC och MRE. All information som samlas in och laddas upp till den säkra onlinedatabasen kommer att tilldelas ett unikt studie-ID för varje patient utan identifierbar information. Ingen patientidentifierbar information kommer att skickas utanför de deltagande Trusts. Alla resultat som publiceras som en del av denna studie kommer att anonymiseras.

Alla medlemmar i forskargruppen kommer att utbildas i Good Clinical Practice in Research, vilket är i linje med National Institute for Health Research policy. Alla som hanterar data kommer att få GDPR-utbildning och studien kommer att registreras hos Caldicott Guardian på varje sjukhusplats.