Mixed Molecular Clinical Index (MMCI) i diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) (MMCI)

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er en heterogen gruppe av kreftformer klassifisert sammen på grunnlag av morfologi, immunfenotype, genetiske endringer og klinisk atferd. Skillet mellom DLBCL i celle-opprinnelseskategorier (COO), basert på mønstre av genuttrykk som minner om (kimsenter B-celle- GC-gruppen og aktivert B-celle- ABC-gruppen-), som definert og karakterisert av lymfom & Leukemia Molecular Profiling Project (LLMPP), har dype biologiske, prognostiske og potensielle terapeutiske implikasjoner og i avhengighet, den negative prognostiske effekten av myelocytomatosis onkogen (MYC), B-celle lymfom 2 (BCL2) og B-celle lymfom-6 (BCL6) ) endringer i DLBCL har blitt vist i stor grad avhengig av COO-subtyper. Videre identifiserer kombinasjonen av BCL2, MYC og BCL6 endringer med IPI (International Prognostic Index), markant dårligere prognostiske grupper innenfor individuelle COO subtyper. De originale metodene som ble brukt for å definere disse enhetene, utførte genekspresjonsprofilering (GEP) ved bruk av mikroarrayer på RNA avledet fra frossent vev (FT). Deretter, i et forsøk på å bestemme COO i standardpraksis ved bruk av vanlig tilgjengelig formalinfiksert parafininnstøpt vev (FFPE), har mindre presise, men relativt rimelige binære immunhistokjemiske (IHC) metoder blitt brukt. Men spesielt i ikke-GC var konkordanshastigheten utilfredsstillende. En høy grad av enighet har i stedet blitt demonstrert i COO-bestemmelse, med en signatur på 20 gener fra formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver, med Lymph2Cx-sett (nCounter® Technology, NanoString Technologies), som ble gullstandarden foreslått i World Helseorganisasjonens (WHO) klassifisering . Imidlertid ble nylig demonstrert at COO og BCL2, MYC, BCL6 status ikke er nok til å beskrive den molekylære risikoen til disse pasientene, noe som tyder på en genetisk understruktur som fortsatt skal oppdages. Dessuten har tumormikromiljøet og spesielt forholdet mellom immuneffektorer og sjekkpunktmolekyler også en prognostisk rolle i DLBCL. Dessuten korrelerte forhøyet frekvens av myofibroblaster, dendrittiske celler og cluster of differentiation 4 (CD4) positive T-celler med bedre resultater.

Avslutningsvis vil en omfattende genomisk analyse av disse pasientene og en dyp karakterisering av immunavdelingen og immunsjekkpunkter (nanostring, immunhistokjemi for BCL2, MYC, BCL6, mutasjonsanalyse, proteomisk analyse etc.) sammen med IPI-score tillate opprettelsen av en blandet, molekylær, klinisk indeks (MMCI) for å identifisere ekstremt dårlige prognostiske grupper, innenfor hver COO-subtype, for å vurdere en risikotilpasset behandling i fremtiden.

Det er en prospektiv observasjonsstudie med en total varighet på 36 måneder. Hovedmålet er identifisering av nye prognostiske biomarkører for DLBCL-pasienter når det gjelder progresjonsfri overlevelse (PFS) og i stand til å legge til prediktiv kapasitet til anerkjente viktige kliniske faktorer.

De sekundære målene er:

• å identifisere nye biomarkører assosiert med total overlevelse (OS) og objektiv responsrate (ORR);
• å karakterisere vev og sirkulerende immunmikromiljø hos DLBCL-pasienter ved bulk- og enkeltcelle-transkriptomikk;
• å vurdere sammenhengen mellom uttrykket av immun-sjekkpunktgener og mRNA-signatur;
• å beskrive mutasjonsstatusen til et panel av gener som er relevante for DLBCL-patogenese;.
• å vurdere sammenhengen mellom proteinekspresjon, mutasjonsstatus og mRNA-signaturen.

For hver påmeldt pasient vil immunhistokjemiske bestemmelser utføres av hver patologienhet: COO (GC o ABC-type i henhold til Hans-algoritme ), evaluering av CD20, CD5, CD10, Bcl6, Bcl2 (cut off>50%), MUM1/IRF4, c-myc (cut off>40%) og Ki67, FISH for c-myc og hvis omorganisert, for Bcl2 e Bcl6). Dessuten vil parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver samles inn for RNA-ekstraksjon og mRNA-ekspresjonsanalyse og sentraliseres ved IRST-IRCCS.