Mixed Molecular Clinical Index (MMCI) i diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) (MMCI)

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er en heterogen gruppe af cancere klassificeret sammen på basis af morfologi, immunfænotype, genetiske ændringer og klinisk adfærd. Sondringen af ​​DLBCL i celle-oprindelseskategorier (COO) baseret på mønstre af genekspression, der minder (kimcenter B-celle- GC-gruppen og aktiveret B-celle- ABC-gruppen-), som defineret og karakteriseret ved lymfomet & Leukæmi Molecular Profiling Project (LLMPP), har dybtgående biologiske, prognostiske og potentielle terapeutiske implikationer og i afhængighed, den negative prognostiske effekt af myelocytomatosis onkogen (MYC), B-celle lymfom 2 (BCL2) og B-celle lymfom-6 (BCL6) ) ændringer i DLBCL er blevet vist stort set afhængige af COO-undertyper. Desuden identificerer kombinationen af ​​BCL2, MYC og BCL6 ændringer med IPI (International Prognostic Index), markant dårligere prognostiske grupper inden for individuelle COO subtyper. De originale metoder, der blev brugt til at definere disse entiteter, udførte genekspressionsprofilering (GEP) ved hjælp af mikroarrays på RNA afledt af frosset væv (FT). Efterfølgende, i et forsøg på at bestemme COO i standardpraksis ved hjælp af almindeligt tilgængelige formalinfikserede paraffinindlejrede væv (FFPE) er mindre præcise, men relativt billige binære immunhistokemiske (IHC) metoder blevet brugt. Især i ikke-GC var konkordanshastigheden imidlertid utilfredsstillende. En høj grad af overensstemmelse er i stedet blevet påvist i COO-bestemmelse, med en signatur på 20 gener fra formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver, med Lymph2Cx kit (nCounter® Technology, NanoString Technologies), der bliver guldstandarden foreslået i World Sundhedsorganisationens (WHO) klassifikation . Men for nylig blev det påvist, at COO- og BCL2-, MYC-, BCL6-status ikke er nok til at beskrive den molekylære risiko for disse patienter, hvilket tyder på en genetisk understruktur, der stadig mangler at blive opdaget. Desuden har tumormikromiljøet og især forholdet mellem immuneffektorer og checkpoint-molekyler også en prognostisk rolle i DLBCL. Desuden korrelerede forhøjet frekvens af myofibroblaster, dendritiske celler og cluster of differentiation 4 (CD4) positive T-celler med bedre resultater.

Som konklusion vil en omfattende genomisk analyse af disse patienter og en dyb karakterisering af immunområdet og immunkontrolpunkter (nanostreng, immunhistokemi for BCL2, MYC, BCL6, mutationsanalyse, proteomisk analyse osv.) sammen med IPI-score muliggøre oprettelsen af et blandet, molekylært, klinisk indeks (MMCI) til at identificere ekstremt dårlige prognostiske grupper inden for hver COO-subtype for at overveje en risikotilpasset behandling i fremtiden.

Det er et prospektivt observationsstudie med en samlet varighed på 36 måneder. Det primære mål er identifikation af nye prognostiske biomarkører for DLBCL-patienter i form af progressionsfri overlevelse (PFS) og i stand til at tilføje prædiktiv kapacitet til anerkendte vigtige kliniske faktorer.

De sekundære mål er:

• at identificere nye biomarkører forbundet med overordnet overlevelse (OS) og objektiv responsrate (ORR);
• at karakterisere væv og cirkulerende immunmikromiljø hos DLBCL-patienter ved bulk- og enkeltcelle-transkriptomik;
• at vurdere sammenhængen mellem ekspressionen af ​​immun-checkpoint-gener og mRNA-signatur;
• at beskrive mutationsstatus for et panel af gener, der er relevante for DLBCL-patogenese;.
• at vurdere sammenhængen mellem proteinekspression, mutationsstatus og mRNA-signaturen.

For hver tilmeldt patient vil immunhistokemiske bestemmelser blive udført af hver patologienhed: COO (GC o ABC type ifølge Hans algoritme), evaluering af CD20, CD5, CD10, Bcl6, Bcl2 (cut off>50%), MUM1/IRF4, c-myc (afskæring>40%) og Ki67, FISH for c-myc og hvis omarrangeret, for Bcl2 e Bcl6). Desuden vil paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver blive indsamlet til RNA-ekstraktion og mRNA-ekspressionsanalyse og centraliseret ved IRST-IRCCS.