Mixed Molecular Clinical Index (MMCI) bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) (MMCI)

Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is een heterogene groep kankers die samen worden geclassificeerd op basis van morfologie, immunofenotype, genetische veranderingen en klinisch gedrag. Het onderscheid van DLBCL in cel-van-oorsprong (COO) categorieën, gebaseerd op patronen van genexpressie die doen denken (kiemcentrum B-cel - de GC-groep en geactiveerde B-cel - de ABC-groep-), zoals gedefinieerd en gekenmerkt door het lymfoom & Leukemia Molecular Profiling Project (LLMPP), heeft ingrijpende biologische, prognostische en potentiële therapeutische implicaties en bij verslaving het negatieve prognostische effect van myelocytomatose oncogen (MYC), B-cellymfoom 2 (BCL2) en B-cellymfoom-6 (BCL6 ) wijzigingen in DLBCL zijn grotendeels afhankelijk van COO-subtypen. Bovendien identificeert de combinatie van BCL2-, MYC- en BCL6-veranderingen met IPI (International Prognostic Index) aanzienlijk slechtere prognostische groepen binnen individuele COO-subtypen. De oorspronkelijke methoden die werden gebruikt om deze entiteiten te definiëren, voerden genexpressieprofilering (GEP) uit met behulp van microarrays op RNA afkomstig van bevroren weefsel (FT). Vervolgens is in een poging om COO in de standaardpraktijk te bepalen met behulp van algemeen verkrijgbare in formaline gefixeerde in paraffine ingebedde weefsels (FFPE), minder precieze maar relatief goedkope binaire immunohistochemische (IHC) methoden gebruikt . Met name bij niet-GC was de mate van concordantie echter onbevredigend. In plaats daarvan is een hoge mate van overeenstemming aangetoond bij het bepalen van COO, met een handtekening van 20 genen van in formaline gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumorspecimens, met Lymph2Cx-kit (nCounter® Technology, NanoString Technologies), en werd de gouden standaard voorgesteld in World Classificatie van de gezondheidsorganisatie (WHO). Onlangs is echter aangetoond dat de COO- en BCL2-, MYC- en BCL6-status niet voldoende zijn om het moleculaire risico van deze patiënten te beschrijven, wat duidt op een genetische substructuur die nog moet worden ontdekt. Bovendien spelen de micro-omgeving van de tumor en in het bijzonder de verhouding van immuuneffectoren en checkpoint-moleculen ook een prognostische rol bij DLBCL. Bovendien correleerde een verhoogde frequentie van myofibroblasten, dendritische cellen en cluster van differentiatie 4 (CD4) positieve T-cellen met betere resultaten.

Concluderend, een uitgebreide genomische analyse van deze patiënten en een grondige karakterisering van het immuuncompartiment en immuuncontrolepunten (nanostring, immunohistochemie voor BCL2, MYC, BCL6, mutatieanalyse, proteomische analyse enz.) Samen met de IPI-score, zullen de creatie mogelijk maken van een gemengde, moleculaire, klinische index (MMCI) om extreem slechte prognostische groepen te identificeren, binnen elk COO-subtype, om in de toekomst risico-aangepaste behandelingen te overwegen.

Het is een prospectieve observationele studie met een totale duur van 36 maanden. Het primaire doel is de identificatie van nieuwe prognostische biomarkers voor DLBCL-patiënten in termen van progressievrije overleving (PFS) en in staat om voorspellend vermogen toe te voegen aan erkende belangrijke klinische factoren.

De secundaire doelstellingen zijn:

• om nieuwe biomarkers te identificeren die verband houden met algehele overleving (OS) en objectief responspercentage (ORR);
• om weefsel en circulerende immuun-micro-omgeving van DLBCL-patiënten te karakteriseren door middel van bulk- en eencellige transcriptomics;
• om de correlatie tussen de expressie van immuun-checkpoint-genen en mRNA-handtekening te beoordelen;
• om de mutatiestatus te beschrijven van een panel van genen die relevant zijn voor de DLBCL-pathogenese;.
• om de correlatie tussen eiwitexpressie, mutatiestatus en de mRNA-handtekening te beoordelen.

Voor elke geregistreerde patiënt zullen immunohistochemische bepalingen worden uitgevoerd door elke pathologie-eenheid: COO (GC o ABC-type volgens Hans-algoritme), evaluatie van CD20, CD5, CD10, Bcl6, Bcl2 (cut-off>50%), MUM1/IRF4, c-myc (afgesneden>40%) en Ki67, FISH voor c-myc en indien herschikt, voor Bcl2 en Bcl6). Bovendien zullen in paraffine ingebedde (FFPE) tumorspecimens worden verzameld voor RNA-extractie en mRNA-expressieanalyse en gecentraliseerd bij IRST-IRCCS.