Venøs trombose biomarkører i sigdcellesykdom og sigdcelletrekk

Venøs tromboembolisme (VTE), den tredje hyppigste årsaken til vaskulær dødelighet etter hjerteinfarkt og hjerneslag, forekommer hyppigere blant amerikanere av afrikansk avstamning sammenlignet med andre etniske minoriteter i USA. VTE er provosert av ulike risikofaktorer, men kan være uprovosert hos personer med en hyperkoagulerbar tilstand, hvor det er en disposisjon for trombose. Pasienter med sigdcellesykdom (SCD) har økt risiko for VTE da sykdommen i seg selv er en hyperkoagulerbar tilstand. VTE-frekvensen er økt over hele spekteret av SCD-alvorlighetsgrad, hos de som opplever både milde (HbSC-pasienter) og alvorlige sigdsymptomer (HbSS/HbSbeta0-thalassemipasienter). Studier viser at opptil 12 % av pasientene med SCD har VTE-hendelser [dyp venetrombus (DVT) eller lungeemboli (PE) eller begge deler] tidlig i livet ved 40 år, hvorav de fleste er uprovoserte. På grunn av en vedvarende hyperkoagulerbar tilstand har SCD-pasienter en uakseptabelt høy risiko for tilbakefall, spesielt de der VTE var uprovosert. SCD-pasienter som utvikler VTE har 24,1 % risiko for tilbakefall over 5 år. En historie med VTE i SCD er assosiert med større dødelighetsrisiko (Odd Ratio, OR = 2,88; konfidensintervall, KI = 2,35 - 3,52).

Vår overordnede hypotese er at den proinflammatoriske tilstanden assosiert med SCD forstyrrer koagulasjonssystemet og bidrar til den trombotiske vaskulære patobiologien til SCD. Unormal intravaskulær vevsfaktor uttrykt på monocytter og endotelceller og sirkulerende vevsfaktor positive ekstracellulære vesikler frigjort av disse cellene driver koagulasjonsaktivering i SCD. Nærmere bestemt danner intravaskulær vevsfaktor tenasekomplekset (TF:VIIa) som konverterer faktor X til faktor Xa, og genererer det første trombinutbruddet som muligens utløser intravaskulær trombose. Dessuten favoriserer økt vevsfaktoreksponering under akutte sigd-kriser, økt frigjøring av vevsfaktor-positive ekstracellulære vesikler og utilstrekkelig clearance av sistnevnte trombingenerering, fibrinavsetning og trombose i den venøse vaskulaturen. SCD-pasienter med VTE og/eller tilbakevendende VTE er derfor mer sannsynlig å ha flere vevsfaktor-positive ekstracellulære vesikler og plasmavevsfaktor-prokoagulerende aktivitet sammenlignet med SCD-pasienter uten VTE.

Prospektive kohortstudier med utvidet varighet/ubestemt antikoagulasjon hos ikke-SCD-pasienter med en underliggende hyperkoagulerbar tilstand har effektivt redusert tilbakefallsraten. Imidlertid mangler lignende studier av langvarig antikoagulasjon hos SCD-pasienter. Dessuten er det ukjent om å utsette SCD-pasienter for forlenget/ubestemt antikoagulasjon øker blødningsrisikoen til uakseptabelt høye nivåer. Å studere trombogene risiko og spesifikt identifisere de SCD-pasientene som har størst risiko for VTE-residiv blir derfor en høy prioritet. I tillegg er individer med sigdcelletrekk utsatt for trombose, men få studier evaluerer markører for trombotisk risiko hos disse individene. Slike studier kan gi en begrunnelse for målrettet primær eller sekundær VTE-profylakse.

I det nåværende forslaget vil vi teste hypotesen om at plasmavevsfaktor-positive ekstracellulære vesikler og vevsfaktoraktivitet er forhøyet blant SCD-pasienter med VTE sammenlignet med SCD-pasienter uten VTE og hos individer med sigdcelletrekk sammenlignet med etnisk matchede kontroller.