Biomarcatori della trombosi venosa nell'anemia falciforme e nel tratto falciforme

Il tromboembolismo venoso (TEV), la terza causa più frequente di mortalità vascolare dopo l'infarto del miocardio e l'ictus, si verifica più frequentemente tra gli americani di origine africana rispetto ad altre minoranze etniche negli Stati Uniti. I TEV sono provocati da diversi fattori di rischio ma possono essere non provocati in soggetti con stato di ipercoagulabilità, nei quali esiste una predisposizione alla trombosi. I pazienti con anemia falciforme (SCD) hanno un rischio aggiuntivo di TEV poiché la malattia stessa è uno stato di ipercoagulabilità. La frequenza di TEV è aumentata in tutto lo spettro della gravità della SCD, in coloro che presentano sintomi sia lievi (pazienti con HbSC) che gravi (pazienti con talassemia HbSS/HbSbeta0). Gli studi dimostrano che fino al 12% dei pazienti con SCD ha eventi di TEV [trombo venoso profondo (TVP) o embolia polmonare (EP) o entrambi] all'inizio della vita entro i 40 anni, la maggior parte dei quali non provocati. Inoltre, a causa di un persistente stato di ipercoagulabilità, i pazienti con SCD presentano un rischio inaccettabilmente elevato di recidiva, in particolare quelli nei quali il TEV non è stato provocato. I pazienti con SCD che sviluppano un TEV hanno un rischio del 24,1% di recidiva nell'arco di 5 anni. Una storia di TEV in SCD è associata a un maggior rischio di mortalità (Odd Ratio, OR = 2,88; Intervallo di confidenza, CI = 2,35 - 3,52).

La nostra ipotesi generale è che lo stato proinfiammatorio associato alla SCD perturbi il sistema di coagulazione e contribuisca alla patobiologia vascolare trombotica della SCD. Il fattore tissutale intravascolare anormale espresso su monociti e cellule endoteliali e le vescicole extracellulari positive al fattore tissutale circolante rilasciate da queste cellule guidano l'attivazione della coagulazione nella SCD. Nello specifico, il fattore tissutale intravascolare forma il complesso tenasi (TF:VIIa) che converte il fattore X in fattore Xa, generando l'esplosione iniziale di trombina che probabilmente innesca la trombosi intravascolare. Inoltre, l'aumento dell'esposizione al fattore tissutale durante le crisi falciformi acute, l'aumento del rilascio di vescicole extracellulari positive al fattore tissutale e l'inadeguata clearance di queste ultime favoriscono la generazione di trombina, la deposizione di fibrina e la trombosi nel sistema vascolare venoso. I pazienti con SCD con TEV e/o TEV ricorrente hanno quindi maggiori probabilità di avere più vescicole extracellulari positive al fattore tissutale e attività procoagulante del fattore tissutale plasmatico rispetto ai pazienti con SCD senza TEV.

Studi prospettici di coorte di anticoagulazione di durata prolungata/indefinita in pazienti non SCD con uno stato di ipercoagulabilità sottostante hanno ridotto efficacemente i tassi di recidiva. Tuttavia, mancano studi simili sulla durata prolungata della terapia anticoagulante nei pazienti con SCD. Inoltre, non è noto se l'esposizione dei pazienti con SCD a anticoagulanti prolungati/indefiniti aumenti il ​​rischio di sanguinamento a livelli inaccettabilmente elevati. Lo studio del rischio trombogenico e l'identificazione specifica di quei pazienti con SCD che sono a maggior rischio di recidiva di TEV diventa quindi una priorità assoluta. Inoltre, gli individui con tratto falciforme sono soggetti a trombosi, ma pochi studi valutano i marcatori di rischio trombotico in questi individui. Tali studi potrebbero fornire una motivazione per una profilassi VTE primaria o secondaria mirata.

Nella presente proposta testeremo l'ipotesi che le vescicole extracellulari positive al fattore tissutale plasmatico e l'attività del fattore tissutale siano elevate tra i pazienti con SCD con VTE rispetto ai pazienti con SCD senza VTE e negli individui con tratto falciforme rispetto ai controlli etnicamente appaiati.