Venöse Thrombose-Biomarker bei Sichelzellenanämie und Sichelzellenmerkmal

Venöse Thromboembolien (VTE), die dritthäufigste Ursache für vaskuläre Mortalität nach Myokardinfarkt und Schlaganfall, treten bei Amerikanern afrikanischer Abstammung häufiger auf als bei anderen ethnischen Minderheiten in den USA. VTEs werden durch verschiedene Risikofaktoren provoziert, können aber bei Personen mit einem hyperkoagulablen Zustand, bei denen eine Prädisposition für Thrombose besteht, nicht provoziert werden. Patienten mit Sichelzellkrankheit (SCD) haben ein zusätzliches VTE-Risiko, da die Krankheit selbst ein hyperkoagulierbarer Zustand ist. Die VTE-Häufigkeit ist über das gesamte Spektrum des SCD-Schweregrads hinweg erhöht, sowohl bei Patienten mit leichten (HbSC-Patienten) als auch schweren Sichelsymptomen (HbSS/HbSbeta0-Thalassämie-Patienten). Studien zeigen, dass bis zu 12 % der Patienten mit SCD VTE-Ereignisse [tiefer Venenthrombus (TVT) oder Lungenembolie (PE) oder beides] früh im Leben bis zum Alter von 40 Jahren haben, von denen die meisten nicht provoziert werden. Darüber hinaus haben SCD-Patienten aufgrund eines anhaltenden hyperkoagulablen Zustands ein unannehmbar hohes Rezidivrisiko, insbesondere diejenigen, bei denen VTE nicht provoziert wurde. SCD-Patienten, die eine VTE entwickeln, haben ein Rezidivrisiko von 24,1 % über 5 Jahre. Eine Vorgeschichte einer VTE bei SCD ist mit einem höheren Sterblichkeitsrisiko verbunden (Odd Ratio, OR = 2,88; Konfidenzintervall, KI = 2,35 - 3,52).

Unsere allgemeine Hypothese ist, dass der mit SCD assoziierte proinflammatorische Zustand das Gerinnungssystem stört und zur thrombotischen vaskulären Pathobiologie von SCD beiträgt. Anomaler intravaskulärer Gewebefaktor, der auf Monozyten und Endothelzellen exprimiert wird, und zirkulierende Gewebefaktor-positive extrazelluläre Vesikel, die von diesen Zellen freigesetzt werden, treiben die Gerinnungsaktivierung bei SCD voran. Insbesondere bildet der intravaskuläre Gewebefaktor den Tenasekomplex (TF:VIIa), der Faktor X in Faktor Xa umwandelt und den anfänglichen Thrombinausbruch erzeugt, der möglicherweise eine intravaskuläre Thrombose auslöst. Außerdem begünstigt eine erhöhte Gewebefaktorexposition während akuter Sichelkrisen, eine erhöhte Freisetzung von Gewebefaktor-positiven extrazellulären Vesikeln und eine unzureichende Clearance der letzteren die Thrombinerzeugung, Fibrinablagerung und Thrombose in den venösen Gefäßen. SCD-Patienten mit VTE und/oder rezidivierender VTE haben daher im Vergleich zu SCD-Patienten ohne VTE mit größerer Wahrscheinlichkeit mehr Gewebefaktor-positive extrazelluläre Vesikel und Plasma-Gewebefaktor-prokoagulatorische Aktivität.

Prospektive Kohortenstudien mit verlängerter Dauer/unbegrenzter Antikoagulation bei Nicht-SCD-Patienten mit einem zugrunde liegenden hyperkoagulablen Zustand haben die Rezidivraten effektiv reduziert. Es fehlen jedoch ähnliche Studien zur verlängerten Antikoagulation bei SCD-Patienten. Außerdem ist nicht bekannt, ob die Exposition von SCD-Patienten gegenüber einer verlängerten/unbegrenzten Antikoagulation das Blutungsrisiko auf unannehmbar hohe Werte erhöht. Die Untersuchung des thrombogenen Risikos und die spezifische Identifizierung der SCD-Patienten mit dem größten Risiko für ein VTE-Rezidiv wird daher zu einer hohen Priorität. Darüber hinaus sind Personen mit Sichelzellanzeichen anfällig für Thrombosen, aber nur wenige Studien bewerten Marker des Thromboserisikos bei diesen Personen. Solche Studien könnten eine Begründung für eine gezielte primäre oder sekundäre VTE-Prophylaxe liefern.

Im aktuellen Vorschlag werden wir die Hypothese testen, dass Plasmagewebefaktor-positive extrazelluläre Vesikel und Gewebefaktoraktivität bei SCD-Patienten mit VTE im Vergleich zu SCD-Patienten ohne VTE und bei Personen mit Sichelzellanzeichen im Vergleich zu ethnisch passenden Kontrollen erhöht sind.