Biomarcadores de Trombose Venosa na Doença Falciforme e Traço Falciforme

Tromboembolismo venoso (TEV), a terceira causa mais frequente de mortalidade vascular após infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, ocorre com mais frequência entre americanos de ascendência africana em comparação com outras minorias étnicas nos EUA. Os TEV são provocados por diversos fatores de risco, mas podem ser não provocados em indivíduos com estado de hipercoagulabilidade, nos quais há predisposição à trombose. Pacientes com doença falciforme (DF) têm risco adicional de TEV, pois a própria doença é um estado de hipercoagulabilidade. A frequência de TEV é aumentada em todo o espectro de gravidade da SCD, naqueles que apresentam sintomas leves (pacientes HbSC) e falciformes graves (pacientes com talassemia HbSS/HbSbeta0). Estudos mostram que até 12% dos pacientes com anemia falciforme apresentam eventos de TEV [trombo venoso profundo (TVP) ou embolia pulmonar (EP) ou ambos] no início da vida aos 40 anos, a maioria dos quais não foi provocada. Além disso, devido a um estado de hipercoagulabilidade persistente, os pacientes com SCD apresentam um risco inaceitavelmente alto de recorrência, particularmente aqueles nos quais o TEV não foi provocado. Pacientes com DF que desenvolvem TEV têm 24,1% de risco de recorrência em 5 anos. Uma história de TEV na MSC está associada a maior risco de mortalidade (Odd Ratio, OR = 2,88; intervalo de confiança, IC = 2,35 - 3,52).

Nossa hipótese geral é que o estado pró-inflamatório associado à DF perturba o sistema de coagulação e contribui para a patobiologia vascular trombótica da DF. O fator tissular intravascular anormal expresso em monócitos e células endoteliais e as vesículas extracelulares positivas para fator tecidual circulante liberadas por essas células conduzem à ativação da coagulação na SCD. Especificamente, o fator tecidual intravascular forma o complexo tenase (TF:VIIa) que converte o fator X em fator Xa, gerando a explosão inicial de trombina que possivelmente desencadeia a trombose intravascular. Além disso, a exposição aumentada ao fator tecidual durante as crises agudas de falcização, o aumento da liberação de vesículas extracelulares positivas para o fator tecidual e a depuração inadequada destas favorecem a geração de trombina, deposição de fibrina e trombose na vasculatura venosa. Pacientes com SCD com TEV e/ou TEV recorrente são, portanto, mais propensos a ter mais vesículas extracelulares positivas para fator tecidual e atividade pró-coagulante do fator tecidual plasmático em comparação com pacientes com SCD sem TEV.

Estudos de coorte prospectivos de duração prolongada/anticoagulação indefinida em pacientes não-SCD com um estado hipercoagulável subjacente reduziram efetivamente as taxas de recorrência. No entanto, faltam estudos semelhantes de anticoagulação de longa duração em pacientes com DF. Além disso, não se sabe se a exposição de pacientes com DF a anticoagulação prolongada/indefinida aumenta o risco de sangramento a níveis inaceitavelmente altos. Estudar o risco trombogênico e identificar especificamente os pacientes com DF que apresentam maior risco de recorrência de TEV torna-se, portanto, uma alta prioridade. Além disso, indivíduos com traço falciforme são propensos a trombose, mas poucos estudos avaliam marcadores de risco trombótico nesses indivíduos. Tais estudos poderiam fornecer uma justificativa para a profilaxia primária ou secundária direcionada para TEV.

Na presente proposta, testaremos a hipótese de que as vesículas extracelulares positivas para o fator tissular plasmático e a atividade do fator tecidual são elevadas em pacientes com DF com TEV em comparação com pacientes com DF sem TEV e em indivíduos com Traço Falciforme em comparação com controles etnicamente pareados.