Biomarkers voor veneuze trombose bij sikkelcelziekte en sikkelcelkenmerken

Veneuze trombo-embolie (VTE), de op twee na meest voorkomende oorzaak van vasculaire mortaliteit na een hartinfarct en beroerte, komt vaker voor bij Amerikanen van Afrikaanse afkomst dan bij andere etnische minderheden in de VS. VTE's worden uitgelokt door diverse risicofactoren, maar kunnen niet worden uitgelokt bij personen met een hypercoaguleerbare toestand, bij wie er aanleg is voor trombose. Patiënten met sikkelcelziekte (SCZ) hebben een verhoogd risico op VTE, aangezien de ziekte zelf een hypercoaguleerbare toestand is. VTE-frequentie is verhoogd over het gehele spectrum van SCD-ernst, bij degenen die zowel milde (HbSC-patiënten) als ernstige ziekmakende symptomen (HbSS/HbSbeta0-thalassemiepatiënten) ervaren. Studies tonen aan dat tot 12% van de patiënten met SCZ VTE-voorvallen [diepe veneuze trombus (DVT) of longembolie (LE) of beide] op jonge leeftijd tegen de leeftijd van 40 jaar hebben, waarvan de meeste niet zijn uitgelokt. Bovendien lopen SCZ-patiënten, vanwege een aanhoudende hypercoaguleerbare toestand, een onaanvaardbaar hoog risico op recidief, vooral degenen bij wie VTE niet werd uitgelokt. SCD-patiënten die een VTE ontwikkelen, hebben een risico van 24,1% op herhaling over een periode van 5 jaar. Een voorgeschiedenis van een VTE bij SCZ wordt in verband gebracht met een groter sterfterisico (Odd Ratio, OR = 2,88; betrouwbaarheidsinterval, BI = 2,35 - 3,52).

Onze algemene hypothese is dat de pro-inflammatoire toestand geassocieerd met SCZ het stollingssysteem verstoort en bijdraagt ​​aan de trombotische vasculaire pathobiologie van SCZ. Abnormale intravasculaire weefselfactor die tot expressie wordt gebracht op monocyten en endotheelcellen en circulerende weefselfactor-positieve extracellulaire blaasjes die door deze cellen worden afgegeven, stimuleren stollingsactivering bij SCD. In het bijzonder vormt intravasculaire weefselfactor het tenasecomplex (TF:VIIa) dat factor X omzet in factor Xa, waardoor de initiële trombine-uitbarsting wordt gegenereerd die mogelijk intravasculaire trombose veroorzaakt. Bovendien bevordert verhoogde weefselfactorblootstelling tijdens acute sikkelcrises, verhoogde afgifte van weefselfactorpositieve extracellulaire vesikels en onvoldoende klaring van de laatste trombinevorming, fibrine-afzetting en trombose in de veneuze vasculatuur. SCD-patiënten met VTE en/of recidiverende VTE hebben daarom meer kans op meer weefselfactor-positieve extracellulaire blaasjes en plasma-weefselfactor-bevorderende activiteit in vergelijking met SCD-patiënten zonder VTE.

Prospectieve cohortstudies van verlengde duur/onbepaalde antistolling bij niet-SCD-patiënten met een onderliggende hypercoaguleerbare toestand hebben recidiefpercentages effectief verlaagd. Vergelijkbare onderzoeken naar langdurige antistolling bij SCD-patiënten ontbreken echter. Bovendien is het niet bekend of het blootstellen van SCD-patiënten aan verlengde/onbepaalde antistolling het bloedingsrisico tot onaanvaardbaar hoge niveaus verhoogt. Het bestuderen van het trombogene risico en het specifiek identificeren van die SCD-patiënten die het grootste risico lopen op VTE-recidief wordt daarom een ​​hoge prioriteit. Bovendien zijn personen met sikkelcelziekte vatbaar voor trombose, maar er zijn maar weinig onderzoeken die markers van trombotisch risico bij deze personen evalueren. Dergelijke onderzoeken zouden een reden kunnen zijn voor gerichte primaire of secundaire VTE-profylaxe.

In het huidige voorstel zullen we de hypothese testen dat plasma tissue factor positieve extracellulaire vesicles en tissue factor activiteit verhoogd zijn bij SCD patiënten met VTE in vergelijking met SCD patiënten zonder VTE en bij personen met sikkelcelziekte in vergelijking met etnisch gematchte controles.