Venøs trombose biomarkører i seglcellesygdom og seglcelletræk

Venøs tromboemboli (VTE), den tredjehyppigste årsag til vaskulær dødelighed efter myokardieinfarkt og slagtilfælde, forekommer hyppigere blandt amerikanere af afrikansk afstamning sammenlignet med andre etniske minoriteter i USA. VTE'er fremkaldes af forskellige risikofaktorer, men kan være uprovokerede hos personer med en hyperkoagulerbar tilstand, hvor der er en disposition for trombose. Patienter med seglcellesygdom (SCD) har øget risiko for VTE, da sygdommen i sig selv er en hyperkoagulerbar tilstand. Hyppigheden af ​​VTE er øget over hele spektret af SCD-sværhedsgrad hos dem, der oplever både milde (HbSC-patienter) og svære seglsymptomer (HbSS/HbSbeta0-thalassæmipatienter). Undersøgelser viser, at op til 12 % af patienter med SCD har VTE-hændelser [dyb venetrombus (DVT) eller lungeemboli (PE) eller begge dele] tidligt i livet ved 40 års alderen, hvoraf de fleste er uprovokerede. På grund af en vedvarende hyperkoagulerbar tilstand har SCD-patienter desuden en uacceptabel høj risiko for tilbagefald, især dem, hvor VTE var uprovokeret. SCD-patienter, der udvikler en VTE, har en 24,1 % risiko for tilbagefald over 5 år. En historie med en VTE i SCD er forbundet med større dødelighedsrisiko (ulige forhold, OR = 2,88; konfidensinterval, CI = 2,35 - 3,52).

Vores overordnede hypotese er, at den proinflammatoriske tilstand forbundet med SCD forstyrrer koagulationssystemet og bidrager til den trombotiske vaskulære patobiologi af SCD. Unormal intravaskulær vævsfaktor udtrykt på monocytter og endotelceller og cirkulerende vævsfaktor positive ekstracellulære vesikler frigivet af disse celler driver koagulationsaktivering i SCD. Specifikt danner intravaskulær vævsfaktor tenasekomplekset (TF:VIIa), som omdanner faktor X til faktor Xa, hvilket genererer det indledende trombinudbrud, der muligvis udløser intravaskulær trombose. Desuden fremmer øget vævsfaktoreksponering under akutte segl-kriser, øget frigivelse af vævsfaktor-positive ekstracellulære vesikler og utilstrækkelig clearance af sidstnævnte thrombindannelse, fibrinaflejring og trombose i den venøse vaskulatur. SCD-patienter med VTE og/eller recidiverende VTE er derfor mere tilbøjelige til at have flere vævsfaktor-positive ekstracellulære vesikler og plasmavævsfaktor-prokoagulerende aktivitet sammenlignet med SCD-patienter uden VTE.

Prospektive kohortestudier af forlænget varighed/ubestemt antikoagulering hos ikke-SCD-patienter med en underliggende hyperkoagulerbar tilstand har effektivt reduceret recidivhyppigheden. Imidlertid mangler lignende undersøgelser af forlænget varighed af antikoagulering hos SCD-patienter. Desuden vides det ikke, om udsættelse af SCD-patienter for forlænget/ubestemt antikoagulering øger blødningsrisikoen til uacceptabelt høje niveauer. At studere trombogene risiko og specifikt identificere de SCD-patienter, der har størst risiko for VTE-recidiv, bliver derfor en høj prioritet. Derudover er personer med seglcelleegenskaber tilbøjelige til trombose, men få undersøgelser evaluerer markører for trombotisk risiko hos disse individer. Sådanne undersøgelser kunne give en begrundelse for målrettet primær eller sekundær VTE-profylakse.

I det nuværende forslag vil vi teste hypotesen om, at plasmavævsfaktor-positive ekstracellulære vesikler og vævsfaktoraktivitet er forhøjet blandt SCD-patienter med VTE sammenlignet med SCD-patienter uden VTE og hos personer med seglcelletræk sammenlignet med etnisk matchede kontroller.