Biomarkery žilní trombózy u srpkovité anémie a rysu srpkovitých buněk

Venózní tromboembolismus (VTE), třetí nejčastější příčina vaskulární mortality po infarktu myokardu a cévní mozkové příhodě, se vyskytuje častěji u Američanů afrického původu ve srovnání s jinými etnickými menšinami v USA. VTE jsou vyvolány různými rizikovými faktory, ale mohou být nevyprovokované u jedinců s hyperkoagulačním stavem, u kterých existuje predispozice k trombóze. U pacientů se srpkovitou anémií (SCD) je zvýšené riziko VTE, protože samotné onemocnění je hyperkoagulační stav. Frekvence VTE je zvýšena v celém spektru závažnosti SCD, u pacientů s mírnými (pacienti s HbSC) i závažnými srpkovitými příznaky (pacienti s talasémií HbSS/HbSbeta0). Studie ukazují, že až 12 % pacientů s SCD má příhody VTE [hluboký žilní trombus (DVT) nebo plicní embolii (PE) nebo obojí] v raném věku do věku 40 let, z nichž většina je nevyprovokovaná. Navíc, vzhledem k přetrvávajícímu hyperkoagulačnímu stavu, jsou pacienti s SCD vystaveni nepřijatelně vysokému riziku recidivy, zejména ti, u kterých nebyla VTE vyvolána. Pacienti s SCD, u kterých se vyvine VTE, mají 24,1% riziko recidivy během 5 let. Anamnéza VTE u SCD je spojena s vyšším rizikem mortality (Odd Ratio, OR = 2,88; interval spolehlivosti, CI = 2,35 - 3,52).

Naše celková hypotéza je, že prozánětlivý stav spojený s SCD narušuje koagulační systém a přispívá k trombotické vaskulární patobiologii SCD. Abnormální intravaskulární tkáňový faktor exprimovaný na monocytech a endoteliálních buňkách a cirkulující tkáňový faktor pozitivní extracelulární vezikuly uvolněné těmito buňkami řídí koagulační aktivaci u SCD. Konkrétně intravaskulární tkáňový faktor tvoří tenázový komplex (TF:VIIa), který přeměňuje faktor X na faktor Xa, čímž vzniká počáteční trombinový výboj, který pravděpodobně spouští intravaskulární trombózu. Kromě toho zvýšená expozice tkáňovému faktoru během akutních krizí srpkovitosti, zvýšené uvolňování extracelulárních vezikul pozitivních na tkáňový faktor a nedostatečné vylučování tkáňového faktoru podporuje tvorbu trombinu, ukládání fibrinu a trombózu ve venózní vaskulatuře. U pacientů s SCD s VTE a/nebo rekurentní VTE je proto pravděpodobnější, že budou mít více extracelulárních vezikul pozitivních na tkáňový faktor a prokoagulační aktivitu tkáňového faktoru v plazmě ve srovnání s pacienty s SCD bez VTE.

Prospektivní kohortové studie prodloužené/neurčité antikoagulace u pacientů bez SCD se základním hyperkoagulačním stavem účinně snížily míru recidivy. Podobné studie prodloužené antikoagulace u pacientů s SCD však chybí. Kromě toho není známo, zda vystavení pacientů s SCD prodloužené/neomezené antikoagulaci zvyšuje riziko krvácení na nepřijatelně vysoké úrovně. Studium trombogenního rizika a specifická identifikace pacientů s SCD, kteří jsou nejvíce ohroženi recidivou VTE, se proto stává vysokou prioritou. Kromě toho jsou jedinci se srpkovitou anémií náchylní k trombóze, ale jen málo studií hodnotí markery trombotického rizika u těchto jedinců. Takové studie by mohly poskytnout zdůvodnění pro cílenou primární nebo sekundární profylaxi VTE.

V tomto návrhu budeme testovat hypotézu, že extracelulární vezikuly pozitivní na plazmatický tkáňový faktor a aktivita tkáňového faktoru jsou zvýšené u pacientů s SCD s VTE ve srovnání s pacienty s SCD bez VTE au jedinců se srpkovitou anémií ve srovnání s etnicky odpovídajícími kontrolami.