En studie av metastatiske gastrointestinale kreftformer behandlet med tumorinfiltrerende lymfocytter der genet som koder for det intracellulære immunsjekkpunktet CISH hemmes ved bruk av CRISPR genteknologi

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av metastatisk gastrointestinal epitelkreft med progressiv sykdom etter minst én førstelinje standardbehandling. Når det er tilgjengelig, vil arkivert vev fra opprinnelig diagnose bli innhentet for forskningsrelatert testing.
• Må ha målbar sykdom per RECIST 1.1 med minst én lesjon identifisert som resektabel for TIL-generering (minimumsvolum av tumorvev som kreves er 1 cm^2 som enkeltmasse eller fragmenter) og minst én annen lesjon som oppfyller RECIST-kriteriene for målbar å tjene som en indikator på sykdomsrespons. Plasseringen av svulsten for TIL-generering og metode som brukes for å oppnå (dvs. laparoskopi, endoskopisk ultralyd, etc.) vil bli bestemt ut fra en individuell pasients sykdom.
• Pasienter med 3 eller færre hjernemetastaser som er mindre enn 1 cm i diameter og asymptomatiske er kvalifisert. Lesjoner som er behandlet med stereotaktisk strålekirurgi må være klinisk stabile i 1 måned etter behandling for at pasienten skal være kvalifisert. Pasienter med kirurgisk resekert hjernemetastaser er kvalifisert. Pasienter må ikke få systemiske steroider.
• Hjernemetastaser vurderes ved å bruke kriteriene Respons Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM).
• Alder ≥ 18 år og ≤ 70 år.
• Klinisk ytelsesstatus for ECOG 0 eller 1.

• Serologisk testing innen 3 måneder etter studieregistrering (tumorsamling):

  • Seronegativ for HIV-antistoff. (Undersøkelsesbehandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og kan derfor være mindre responsive på studiebehandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
  • Seronegativ for hepatitt B-antigen, og seronegativ for hepatitt C-antistoff. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må pasienten testes for tilstedeværelse av antigen ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ.
  • Seronegativ for anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, West Nile Virus NAT, anti-CMV og RPR. (Merk: Annen blodvirustesting kan være nødvendig som oppdatert på FDA-nettstedet: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hematologi innen 14 dager etter studieregistrering:

  • Absolutt nøytrofiltall > 1000/mm^3 uten støtte fra filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Blodplateantall ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Forsøkspersoner kan bli transfusert for å nå denne grensen.

• Tilstrekkelig organfunksjon innen 14 dager etter studieregistrering definert som:

  • Serum ALT og AST ≤ 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Total bilirubin ≤ til 2,0 mg/dl, bortsett fra hos pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
• Mer enn fire uker må ha gått siden tidligere systemisk behandling på det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet, og akutte toksisiteter må ha kommet seg til grad 1 eller mindre (unntatt toksisiteter som alopecia eller vitiligo). Sykdomsegnet standardbehandling er tillatt mellom tumorinnsamling og start av fludarabin og cyklofosfamid. Utredningsterapi er forbudt.

Merk: Pasienter kan ha gjennomgått mindre kirurgiske prosedyrer innen 3 uker etter starten av den forberedende behandlingen så lenge alle toksisiteter har kommet seg til grad 1 eller mindre.

• Villig til å gjennomgå poliklinisk ikke-mobilisert leukaferese (3 timers samling) før svulstsamlingen
• Godtar å forbli i Twin Cities storbyområdet (innen 1 times kjøring fra University of Minnesota) etter CISH KO TILs infusjon gjennom slutten av behandlingsbesøket (dag 28)
• Frivillig skriftlig samtykke før utførelse av forskningsrelaterte prosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret eller spedbarnet. Kvinner i fertil alder (definert som menstruasjon innen siste 12 måneder og/eller FSH ≤ 40 IE/L) må ha en negativ graviditetstest (serum eller urin) innen 7 dager etter registrering. En gjentatt negativ graviditetstest er nødvendig innen 7 dager etter begynnelsen av den forberedende kjemoterapien.
• Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
• Samtidig opportunistisk infeksjon (Behandlingen som vurderes i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som har nedsatt immunkompetanse kan være mindre responsive på behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene).
• Aktive systemiske infeksjoner som krever anti-infeksjonsbehandling, koagulasjonsforstyrrelser eller andre aktive alvorlige medisinske sykdommer.
• Samtidig systemisk steroidbehandling.
• Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor cyklofosfamid, fludarabin eller aldesleukin.
• Anamnese med koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer.

• Dokumentert LVEF ≤ 45 % testet hos pasienter:

  • Alder ≥ 65 år og/eller
  • Med klinisk signifikante atrie- og/eller ventrikulære arytmier, inkludert, men ikke begrenset til: atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, andre- eller tredjegrads hjerteblokk, eller har en historie med iskemisk hjertesykdom og/eller brystsmerter. Pasienter < 65 år som har hjerterisikofaktorer (f.eks. diabetes, hypertensjon, fedme) kan gjennomgå hjerteevaluering som nevnt ovenfor.
• Klinisk signifikant pasienthistorie som etter PIs vurdering ville kompromittere pasientens evne til å tolerere høydose aldesleukin.

• Dokumentert FEV1 ≤ 50 % spådd testet hos pasienter med:

  • En langvarig historie med sigarettrøyking (omtrent 20 pakker/år i løpet av de siste 2 årene) og/eller
  • Symptomer på respiratorisk dysfunksjon
• Mottar eventuelle etterforskningsmidler.

Bekreftelse på kvalifisering før CY/FU-start:

På grunn av en forsinkelse på 10-12 uker eller mer mellom påmelding til studien og start av studiebehandling, må følgende kvalifikasjonskriterier oppfylles:

• Klinisk ytelsesstatus for ECOG 0 eller 1

• Hematologi innen 7 dager etter oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi:

  • Absolutt nøytrofiltall > 1000/mm^3 uten støtte fra filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Blodplateantall ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Forsøkspersoner kan bli transfusert for å nå denne grensen.

• Tilstrekkelig organfunksjon innen 7 dager etter oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi:

  • Serum ALT og AST ≤ 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Total bilirubin ≤ til 2,0 mg/dl, bortsett fra hos pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
• Seronegativ for HIV-antistoff, hepatitt B-antigen og hepatitt C-antistoff som testet innen 3 måneder etter påbegynt lymfodepletterende kjemoterapi. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må pasienten testes for tilstedeværelse av antigen ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ
• Mer enn fire uker må ha gått siden siste dose av tidligere systemisk terapi og starten av lymfodepleterende kjemoterapi, og akutte toksisiteter må ha kommet seg til grad 1 eller mindre (bortsett fra toksisiteter som alopecia eller vitiligo).
• Seksuelt aktive kvinner i fertil alder og menn med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon under varigheten av studiebehandlingen som starter med første dose fludarabin og i 4 måneder etter siste dose aldesleukin. Eksempler på effektiv prevensjon inkluderer spiral eller implantat pluss kondom. Kvinner i ikke-fertil alder er definert som de som ikke har livmor, ligering av egglederne eller permanent opphør av ovariefunksjon på grunn av ovariesvikt eller kirurgisk fjerning av eggstokkene. En kvinne antas også å være infertil på grunn av naturlige årsaker hvis hun har vært amenoréisk i > 12 måneder og/eller har en FSH > 40 IE/L.
• Negativ graviditetstest innen 7 dager etter oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi hos kvinner i fertil alder.
• Ingen endring i medisinsk status eller sosial situasjon som ville gjøre at studiedeltakelse ikke er i pasientens beste interesse, etter den innskrivende etterforskerens oppfatning.
• Fortsetter å godta å forbli i Twin Cities storbyområde (innen 1 times kjøring fra University of Minnesota) etter CISH KO TILs infusjon gjennom slutten av behandlingsbesøket (dag 28)
• Frivillig signerte samtykkeskjemaet for studiebehandling innen 28 dager før starten av lymfodepletterende kjemoterapi.