Une étude des cancers gastro-intestinaux métastatiques traités avec des lymphocytes infiltrant la tumeur dans lesquels le gène codant pour le point de contrôle immunitaire intracellulaire CISH est inhibé à l'aide du génie génétique CRISPR

Critère d'intégration:

• Diagnostic de cancer épithélial gastro-intestinal métastatique avec maladie évolutive après au moins un traitement standard de première intention. Lorsqu'ils seront disponibles, les tissus archivés du diagnostic initial seront obtenus pour des tests liés à la recherche.
• Doit avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 avec au moins une lésion identifiée comme résécable pour la génération de TIL (le volume minimum de tissu tumoral requis est de 1 cm ^ 2 sous forme de masse unique ou de fragments) et au moins une autre lésion répondant aux critères RECIST de mesurable pour servir comme indicateur de la réponse à la maladie. L'emplacement de la tumeur pour la génération de TIL et la méthode utilisée pour obtenir (c.-à-d. laparoscopie, échographie endoscopique, etc.) seront déterminés en fonction de la maladie de chaque patient.
• Les patients avec 3 métastases cérébrales ou moins de moins de 1 cm de diamètre et asymptomatiques sont éligibles. Les lésions qui ont été traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant 1 mois après le traitement pour que le patient soit éligible. Les patients présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles. Les patients ne doivent pas recevoir de stéroïdes systémiques.
• Les métastases cérébrales sont évaluées à l'aide des critères RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases).
• Âge ≥ 18 ans et ≤ 70 ans.
• Statut de performance clinique ECOG 0 ou 1.

• Tests sérologiques dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude (collecte de tumeurs) :

  • Séronégatif pour les anticorps anti-VIH. (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une immunocompétence réduite et peuvent donc être moins réactifs au traitement à l'étude et plus sensibles à ses toxicités.)
  • Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps anti-hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour l'ARN du VHC.
  • Séronégatif anti-HBc, NAT VHB/VHC/VIH-1, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, Virus du Nil occidental NAT, anti-CMV et RPR. (Remarque : d'autres tests sanguins viraux peuvent être requis, comme mis à jour sur le site Web de la FDA : https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hématologie dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude :

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1000/mm^3 sans le support du filgrastim
  • GB ≥ 3000/mm^3
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm^3
  • Hémoglobine > 8,0 g/dl. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.

• Fonction organique adéquate dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude définie comme :

  • ALT et AST sériques ≤ 5,0 x LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,6 mg/dl
  • Bilirubine totale ≤ à 2,0 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3,0 mg/dl.
• Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis le traitement systémique antérieur au moment où le patient reçoit le régime préparatoire, et les toxicités aiguës doivent avoir récupéré au grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo). Un traitement standard adapté à la maladie est autorisé entre le prélèvement de la tumeur et le début de la fludarabine et du cyclophosphamide. La thérapie expérimentale est interdite.

Remarque : Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures dans les 3 semaines suivant le début du traitement préparatoire tant que toutes les toxicités ont récupéré au grade 1 ou moins.

• Disposé à subir une leucaphérèse non mobilisée en ambulatoire (collecte de 3 heures) avant la collecte de la tumeur
• Accepte de rester dans la zone métropolitaine des villes jumelles (à moins d'une heure de route de l'Université du Minnesota) après la perfusion de CISH KO TIL jusqu'à la visite de fin de traitement (jour 28)
• Consentement écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à la recherche

Critère d'exclusion:

• Enceinte ou allaitante en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson. Les femmes en âge de procréer (définies comme menstruations au cours des 12 derniers mois et/ou FSH ≤ 40 UI/L) doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 7 jours suivant l'inscription. Un nouveau test de grossesse négatif est requis dans les 7 jours suivant le début de la chimiothérapie préparative.
• Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
• Infection opportuniste concomitante (Le traitement évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients dont la compétence immunitaire est diminuée peuvent être moins réactifs au traitement et plus sensibles à ses toxicités).
• Infections systémiques actives nécessitant un traitement anti-infectieux, troubles de la coagulation ou toute autre maladie médicale majeure active.
• Corticothérapie systémique concomitante.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au cyclophosphamide, à la fludarabine ou à l'aldesleukine.
• Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques.

• FEVG documentée ≤ 45 % testée chez les patients :

  • Âge ≥ 65 ans et/ou
  • Avec des arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque au deuxième ou troisième degré, ou ayant des antécédents de cardiopathie ischémique et/ou de douleur thoracique. Les patients de < 65 ans qui présentent des facteurs de risque cardiaque (p. ex., diabète, hypertension, obésité) peuvent subir une évaluation cardiaque comme indiqué ci-dessus.
• Antécédents cliniquement significatifs du patient qui, de l'avis de l'IP, compromettraient la capacité du patient à tolérer l'aldesleukine à forte dose.

• VEMS documenté ≤ 50 % de la valeur prédite testée chez les patients avec :

  • Un antécédent prolongé de tabagisme (environ 20 paquets/an au cours des 2 dernières années) et/ou
  • Symptômes de dysfonctionnement respiratoire
• Recevoir d'éventuels agents enquêteurs.

Confirmation d'éligibilité avant le début de CY/FU :

En raison d'un délai de 10 à 12 semaines ou plus entre l'inscription à l'étude et le début du traitement à l'étude, les critères d'éligibilité suivants doivent être remplis :

• Statut de performance clinique de l'ECOG 0 ou 1

• Hématologie dans les 7 jours suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive :

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1000/mm^3 sans le support du filgrastim
  • GB ≥ 3000/mm^3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3
  • Hémoglobine > 8,0 g/dl. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.

• Fonction organique adéquate dans les 7 jours suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive :

  • ALT et AST sériques ≤ 5,0 x LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,6 mg/dl
  • Bilirubine totale ≤ à 2,0 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3,0 mg/dl.
• Séronégatif pour les anticorps anti-VIH, l'antigène de l'hépatite B et les anticorps de l'hépatite C tels que testés dans les 3 mois suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour l'ARN du VHC
• Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière dose du traitement systémique antérieur et le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, et les toxicités aiguës doivent avoir récupéré au grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo).
• Les femmes sexuellement actives en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement à l'étude commençant par la 1ère dose de fludarabine et pendant 4 mois après la dernière dose d'aldesleukine. Des exemples de contraception efficace comprennent un DIU ou un implant plus un préservatif. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui n'ont pas d'utérus, de ligature des trompes de Fallope ou d'arrêt permanent de la fonction ovarienne en raison d'une insuffisance ovarienne ou de l'ablation chirurgicale des ovaires. Une femme est également présumée infertile de cause naturelle si elle est aménorrhéique depuis > 12 mois et/ou a une FSH > 40 UI/L.
• Test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive chez les femmes en âge de procréer.
• Aucun changement de statut médical ou de situation sociale qui rendrait la participation à l'étude non dans le meilleur intérêt du patient de l'avis de l'investigateur recruteur.
• Continue d'accepter de rester dans la zone métropolitaine des villes jumelles (à moins d'une heure de route de l'Université du Minnesota) après la perfusion de CISH KO TIL jusqu'à la visite de fin de traitement (jour 28)
• Le volontaire a signé le formulaire de consentement au traitement de l'étude dans les 28 jours précédant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.