Uno studio sui tumori gastrointestinali metastatici trattati con linfociti infiltranti il ​​tumore in cui il gene che codifica per il checkpoint immunitario intracellulare CISH è inibito utilizzando l'ingegneria genetica CRISPR

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di carcinoma epiteliale gastrointestinale metastatico con malattia progressiva dopo almeno una terapia standard di prima linea. Se disponibile, il tessuto archiviato dalla diagnosi originale sarà ottenuto per i test correlati alla ricerca.
• Deve avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 con almeno una lesione identificata come resecabile per la generazione di TIL (il volume minimo di tessuto tumorale richiesto è 1 cm^2 come singola massa o frammenti) e almeno un'altra lesione che soddisfi i criteri RECIST per essere misurabile da servire come indicatore della risposta alla malattia. La posizione del tumore per la generazione di TIL e il metodo utilizzato per ottenere (ad es. laparoscopica, ecografia endoscopica, ecc.) sarà determinata in base alla malattia del singolo paziente.
• Sono ammissibili i pazienti con 3 o meno metastasi cerebrali di diametro inferiore a 1 cm e asintomatici. Le lesioni che sono state trattate con radiochirurgia stereotassica devono essere clinicamente stabili per 1 mese dopo il trattamento affinché il paziente sia idoneo. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali resecate chirurgicamente. I pazienti non devono ricevere steroidi sistemici.
• Le metastasi cerebrali sono valutate utilizzando i criteri di Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM).
• Età ≥ 18 anni e ≤ 70 anni.
• Performance status clinico di ECOG 0 o 1.

• Test sierologici entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio (raccolta del tumore):

  • Sieronegativo per anticorpi HIV. (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta immunocompetenza e quindi possono essere meno sensibili al trattamento in studio e più suscettibili alle sue tossicità.)
  • Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B e sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, il paziente deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR ed essere negativo per l'RNA dell'HCV.
  • Sieronegativo per anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, Virus del Nilo occidentale NAT, anti-CMV e RPR. (Nota: potrebbero essere richiesti altri test virali del sangue come aggiornato sul sito Web della FDA: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Ematologia entro 14 giorni dall'iscrizione allo studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim
  • GB ≥ 3000/mm^3
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/mm^3
  • Emoglobina > 8,0 g/dl. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.

• Adeguata funzionalità degli organi entro 14 giorni dall'iscrizione allo studio definita come:

  • ALT e AST sieriche ≤ 5,0 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,6 mg/dl
  • Bilirubina totale ≤ a 2,0 mg/dl, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dl.
• Devono essere trascorse più di quattro settimane dalla precedente terapia sistemica nel momento in cui il paziente riceve il regime preparatorio e le tossicità acute devono essere tornate al Grado 1 o inferiore (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine). È consentita una terapia standard appropriata per la malattia tra la raccolta del tumore e l'inizio della fludarabina e della ciclofosfamide. La terapia sperimentale è vietata.

Nota: i pazienti possono essere stati sottoposti a procedure chirurgiche minori entro le 3 settimane dall'inizio della terapia preparatoria, purché tutte le tossicità siano tornate al grado 1 o inferiore.

• Disponibilità a sottoporsi a leucaferesi ambulatoriale non mobilizzata (raccolta di 3 ore) prima della raccolta del tumore
• Accetta di rimanere nell'area metropolitana di Twin Cities (entro 1 ora di auto dall'Università del Minnesota) dopo l'infusione di CISH KO TIL fino alla visita di fine trattamento (giorno 28)
• Consenso scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata alla ricerca

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul neonato. Le donne in età fertile (definite come mestruazioni nei 12 mesi precedenti e/o FSH ≤ 40 UI/L) devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 7 giorni dall'arruolamento. È necessario ripetere il test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'inizio della chemioterapia preparatoria.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• Infezione opportunistica concomitante (il trattamento valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti che hanno una ridotta competenza immunitaria possono essere meno sensibili al trattamento e più suscettibili alle sue tossicità).
• Infezioni sistemiche attive che richiedono un trattamento antinfettivo, disturbi della coagulazione o qualsiasi altra grave malattia medica attiva.
• Terapia steroidea sistemica concomitante.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a ciclofosfamide, fludarabina o aldesleuchina.
• Storia di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici.

• LVEF documentata ≤ 45% testata nei pazienti:

  • Età ≥ 65 anni e/o
  • Con aritmie atriali e/o ventricolari clinicamente significative, inclusi ma non limitati a: fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, blocco cardiaco di secondo o terzo grado, o con una storia di cardiopatia ischemica e/o dolore toracico. I pazienti di età < 65 anni che presentano fattori di rischio cardiaco (ad es. diabete, ipertensione, obesità) possono essere sottoposti a valutazione cardiaca come indicato sopra.
• Anamnesi del paziente clinicamente significativa che, a giudizio del PI, comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare alte dosi di aldesleuchina.

• FEV1 documentato ≤ 50% del predetto testato in pazienti con:

  • Una storia prolungata di fumo di sigaretta (circa 20 pacchetti/anno negli ultimi 2 anni) e/o
  • Sintomi di disfunzione respiratoria
• Ricevere eventuali agenti investigativi.

Conferma dell'idoneità prima dell'inizio di CY/FU:

A causa di un ritardo di 10-12 settimane o più tra l'arruolamento nello studio e l'inizio del trattamento in studio, devono essere soddisfatti i seguenti criteri di ammissibilità:

• Performance status clinico di ECOG 0 o 1

• Ematologia entro 7 giorni dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim
  • GB ≥ 3000/mm^3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3
  • Emoglobina > 8,0 g/dl. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.

• Adeguata funzionalità degli organi entro 7 giorni dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva:

  • ALT e AST sieriche ≤ 5,0 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,6 mg/dl
  • Bilirubina totale ≤ a 2,0 mg/dl, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dl.
• Sieronegativo per l'anticorpo dell'HIV, l'antigene dell'epatite B e l'anticorpo dell'epatite C testati entro 3 mesi dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, il paziente deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR ed essere negativo per l'RNA dell'HCV
• Devono essere trascorse più di quattro settimane dall'ultima dose della precedente terapia sistemica e dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva e le tossicità acute devono essere tornate al Grado 1 o inferiore (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine).
• Le donne sessualmente attive in età fertile e gli uomini con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per la durata del trattamento in studio a partire dalla 1a dose di fludarabina e per 4 mesi dopo l'ultima dose di aldesleuchina. Esempi di contraccezione efficace includono uno IUD o un impianto più un preservativo. Le donne in età non fertile sono definite come quelle che non hanno utero, legatura delle tube di Falloppio o cessazione permanente della funzione ovarica a causa di insufficienza ovarica o rimozione chirurgica delle ovaie. Si presume inoltre che una donna sia sterile per cause naturali se è amenorrea da > 12 mesi e/o ha un FSH > 40 UI/L.
• Test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva nelle donne in età fertile.
• Nessun cambiamento nello stato medico o nella situazione sociale che renderebbe la partecipazione allo studio non nel migliore interesse del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore arruolante.
• Continua ad accettare di rimanere nell'area metropolitana di Twin Cities (entro 1 ora di auto dall'Università del Minnesota) dopo l'infusione di CISH KO TIL fino alla visita di fine trattamento (giorno 28)
• Il volontario ha firmato il modulo di consenso al trattamento in studio entro 28 giorni prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva.