Un estudio de cánceres gastrointestinales metastásicos tratados con linfocitos infiltrantes de tumores en los que el gen que codifica el punto de control inmunitario intracelular CISH se inhibe mediante ingeniería genética CRISPR

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de cáncer epitelial gastrointestinal metastásico con enfermedad progresiva después de al menos una terapia estándar de primera línea. Cuando esté disponible, se obtendrá tejido archivado del diagnóstico original para pruebas relacionadas con la investigación.
• Debe tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 con al menos una lesión identificada como resecable para la generación de TIL (el volumen mínimo de tejido tumoral requerido es de 1 cm^2 como masa única o fragmentos) y al menos otra lesión que cumpla con los criterios RECIST para servir como un indicador de la respuesta a la enfermedad. La ubicación del tumor para la generación de TIL y el método utilizado para obtener (es decir, laparoscopia, ecografía endoscópica, etc.) se determinará en función de la enfermedad de cada paciente.
• Los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales de menos de 1 cm de diámetro y asintomáticos son elegibles. Las lesiones que han sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante 1 mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles. Los pacientes no deben estar recibiendo esteroides sistémicos.
• Las metástasis cerebrales se evalúan utilizando los criterios de Evaluación de respuesta en metástasis cerebrales en neurooncología (RANO-BM).
• Edad ≥ 18 años y ≤ 70 años.
• Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1.

• Pruebas de serología dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio (recolección de tumores):

  • Seronegativo para anticuerpos del VIH. (El tratamiento en investigación que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una inmunocompetencia disminuida y, por lo tanto, pueden responder menos al tratamiento del estudio y ser más susceptibles a sus toxicidades).
  • Seronegativo para antígeno de hepatitis B y seronegativo para anticuerpo de hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe someterse a una prueba de detección de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.
  • Seronegativo para anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, Virus del Nilo Occidental NAT, anti-CMV y RPR. (Nota: es posible que se requieran otras pruebas virales en sangre según lo actualizado en el sitio web de la FDA: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hematología dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim
  • GB ≥ 3000/mm^3
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Los sujetos pueden recibir una transfusión para alcanzar este punto de corte.

• Función adecuada de los órganos dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio definida como:

  • ALT y AST en suero ≤ 5,0 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dl
  • Bilirrubina total ≤ a 2,0 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dl.
• Deben haber transcurrido más de cuatro semanas desde la terapia sistémica previa en el momento en que el paciente recibe el régimen preparatorio, y las toxicidades agudas deben haberse recuperado a Grado 1 o menos (excepto las toxicidades como la alopecia o el vitíligo). Se permite la terapia estándar apropiada para la enfermedad entre la extracción del tumor y el inicio de fludarabina y ciclofosfamida. La terapia de investigación está prohibida.

Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia preparatoria, siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado a Grado 1 o menos.

• Dispuesto a someterse a una leucoféresis no movilizada ambulatoria (recolección de 3 horas) antes de la recolección del tumor
• Acepta permanecer en el área metropolitana de Twin Cities (a menos de 1 hora en automóvil de la Universidad de Minnesota) después de la infusión de CISH KO TIL hasta la visita de finalización del tratamiento (día 28)
• Consentimiento voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.

Criterio de exclusión:

• Embarazada o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé. Las mujeres en edad fértil (definidas como menstruación dentro de los 12 meses anteriores y/o FSH ≤ 40 UI/L) deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción. Se requiere repetir la prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días de comenzar la quimioterapia preparatoria.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
• Infección oportunista concurrente (El tratamiento que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden responder menos al tratamiento y ser más susceptibles a sus toxicidades).
• Infecciones sistémicas activas que requieran tratamiento antiinfeccioso, trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa.
• Tratamiento concomitante con esteroides sistémicos.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a la ciclofosfamida, la fludarabina o la aldesleukina.
• Antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos.

• FEVI documentada ≤ 45% probada en pacientes:

  • Edad ≥ 65 años y/o
  • Con arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, o antecedentes de cardiopatía isquémica y/o dolor torácico. Los pacientes < 65 años que presenten factores de riesgo cardíaco (p. ej., diabetes, hipertensión, obesidad) pueden someterse a una evaluación cardíaca como se indicó anteriormente.
• Antecedentes clínicamente significativos del paciente que, a juicio del IP, comprometerían la capacidad del paciente para tolerar altas dosis de aldesleukina.

• FEV1 documentado ≤ 50 % del valor teórico probado en pacientes con:

  • Un historial prolongado de tabaquismo (aproximadamente 20 paquetes/año en los últimos 2 años) y/o
  • Síntomas de disfunción respiratoria.
• Recibir cualquier agente en investigación.

Confirmación de elegibilidad antes del inicio de CY/FU:

Debido a un retraso de 10 a 12 semanas o más entre la inscripción en el estudio y el inicio del tratamiento del estudio, se deben cumplir los siguientes criterios de elegibilidad:

• Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1

• Hematología dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim
  • GB ≥ 3000/mm^3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Los sujetos pueden recibir una transfusión para alcanzar este punto de corte.

• Función adecuada de los órganos dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos:

  • ALT y AST en suero ≤ 5,0 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dl
  • Bilirrubina total ≤ a 2,0 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dl.
• Seronegativo para el anticuerpo del VIH, el antígeno de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C según las pruebas dentro de los 3 meses posteriores al comienzo de la quimioterapia de eliminación de linfocitos. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe someterse a una prueba de detección de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.
• Deben haber transcurrido más de cuatro semanas desde la última dosis de la terapia sistémica previa y el inicio de la quimioterapia de eliminación de linfocitos, y las toxicidades agudas deben haberse recuperado hasta el Grado 1 o menos (excepto las toxicidades como la alopecia o el vitíligo).
• Las mujeres sexualmente activas en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento del estudio, comenzando con la primera dosis de fludarabina y durante 4 meses después de la última dosis de aldesleukina. Los ejemplos de anticoncepción efectiva incluyen un DIU o un implante más un condón. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no tienen útero, ligadura de las trompas de Falopio o cese permanente de la función ovárica debido a insuficiencia ovárica o extirpación quirúrgica de los ovarios. También se presume que una mujer es infértil por causas naturales si ha estado amenorreica durante > 12 meses y/o tiene una FSH > 40 IU/L.
• Prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia de depleción de linfocitos en mujeres en edad fértil.
• Ningún cambio en el estado médico o situación social que haga que la participación en el estudio no sea en el mejor interés del paciente en opinión del investigador que lo inscribe.
• Continúa aceptando permanecer en el área metropolitana de Twin Cities (dentro de 1 hora en automóvil de la Universidad de Minnesota) después de la infusión de CISH KO TIL hasta la visita de finalización del tratamiento (día 28)
• Voluntario firmó el formulario de consentimiento del tratamiento del estudio dentro de los 28 días anteriores al inicio de la quimioterapia de eliminación de linfocitos.