CRISPR 유전공학을 이용한 세포내 면역관문 CISH를 암호화하는 유전자가 억제된 종양 침윤성 림프구로 치료한 전이성 위장관암 연구

포함 기준:

• 적어도 하나의 1차 표준 요법 후 진행성 질환을 동반한 전이성 위장 상피암의 진단. 가능한 경우 원래 진단에서 보관된 조직은 연구 관련 테스트를 위해 확보됩니다.
• RECIST 1.1에 따라 TIL 생성을 위해 절제 가능한 것으로 식별된 최소 하나의 병변(필요한 종양 조직의 최소 부피는 단일 덩어리 또는 단편으로 1cm^2임) 및 측정 가능한 서비스에 대한 RECIST 기준을 충족하는 하나 이상의 다른 병변과 함께 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 질병 반응의 지표로. TIL 생성을 위한 종양의 위치 및 획득하는 데 사용되는 방법(즉, 복강경, 내시경초음파 등)은 환자 개개인의 질환에 따라 결정됩니다.
• 직경 1cm 미만의 무증상 뇌 전이가 3개 이하인 환자가 대상입니다. 정위 방사선 수술로 치료받은 병변은 환자가 적격하려면 치료 후 1개월 동안 임상적으로 안정적이어야 합니다. 수술로 절제된 뇌 전이 환자가 자격이 있습니다. 환자는 전신 스테로이드를 투여받지 않아야 합니다.
• 뇌 전이는 신경 종양 뇌 전이 반응 평가(RANO-BM) 기준을 사용하여 평가됩니다.
• 연령 ≥ 18세 및 ≤ 70세.
• ECOG 0 또는 1의 임상 수행 상태.

• 연구 등록(종양 수집) 3개월 이내의 혈청 검사:

  • HIV 항체에 대한 혈청음성. (이 프로토콜에서 평가되는 연구 치료는 온전한 면역 체계에 달려 있습니다. HIV 혈청 반응 양성인 환자는 면역 능력이 감소할 수 있으므로 연구 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.)
  • B형 간염 항원에 대한 혈청 음성 및 C형 간염 항체에 대한 혈청 음성입니다. C형 간염 항체 검사가 양성이면 환자는 RT-PCR로 항원의 존재를 검사해야 하며 HCV RNA 음성이어야 합니다.
  • 항-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, 항-HTLV-I/II, 항-T.cruzi, 웨스트 나일 바이러스 NAT, 항CMV 및 RPR. (참고: FDA 웹사이트에 업데이트된 대로 다른 혈액 바이러스 검사가 필요할 수 있습니다: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• 연구 등록 14일 이내의 혈액학:

  • 필그라스팀의 지원 없이 절대 호중구 수 > 1000/mm^3
  • 백혈구 ≥ 3000/mm^3
  • 혈소판 수 ≥ 75,000/mm^3
  • 헤모글로빈 > 8.0g/dl. 피험자는 이 기준에 도달하기 위해 수혈을 받을 수 있습니다.

• 다음과 같이 정의된 연구 등록 14일 이내의 적절한 장기 기능:

  • 혈청 ALT 및 AST ≤ 5.0 x ULN
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.6 mg/dl
  • 총 빌리루빈 ≤ 3.0 mg/dl이어야 하는 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈 ≤ 2.0 mg/dl.
• 환자가 예비 요법을 받는 시점에서 이전 전신 요법 이후 4주 이상이 경과하고 급성 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모증 또는 백반증과 같은 독성은 제외). 질병에 적합한 표준 요법은 종양 수집과 플루다라빈 및 시클로포스파미드 시작 사이에 허용됩니다. 조사 요법은 금지됩니다.

참고: 환자는 모든 독성이 1등급 이하로 회복되는 한 예비 요법 시작 3주 이내에 경미한 수술 절차를 거쳤을 수 있습니다.

• 종양 수집 전에 외래환자 비동원 백혈구 성분채집술(3시간 수집)을 받을 의향이 있는 자
• 치료 종료 방문(28일)을 통해 CISH KO TIL 주입 후 Twin Cities 수도권(University of Minnesota에서 차로 1시간 이내)에 머물기로 동의
• 연구 관련 절차를 수행하기 전에 자발적인 서면 동의

제외 기준:

• 태아 또는 유아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향으로 인해 임신 또는 모유 수유. 가임 여성(이전 12개월 이내의 월경 및/또는 FSH ≤ 40 IU/L로 정의됨)은 등록 후 7일 이내에 임신 테스트(혈청 또는 소변) 음성이어야 합니다. 예비 화학 요법을 시작한 후 7일 이내에 반복적인 임신 검사 음성이 필요합니다.
• 모든 형태의 원발성 면역결핍(예: 중증 복합 면역결핍 질환).
• 동시 기회 감염(이 프로토콜에서 평가되는 치료는 온전한 면역 체계에 따라 다릅니다. 면역 능력이 저하된 환자는 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.
• 항감염 치료가 필요한 활성 전신 감염, 응고 장애 또는 기타 활성 주요 의학적 질병.
• 동시 전신 스테로이드 요법.
• 시클로포스파미드, 플루다라빈 또는 알데스류킨에 대한 심각한 즉각적인 과민 반응의 병력.
• 관상 동맥 재개통 또는 허혈 증상의 병력.

• 문서화된 LVEF ≤ 45% 환자에서 테스트:

  • 연령 ≥ 65세 및/또는
  • 심방 세동, 심실 빈맥, 2도 또는 3도 심장 차단을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 유의한 심방 및/또는 심실 부정맥이 있거나 허혈성 심장 질환 및/또는 흉통의 병력이 있습니다. 심장 위험 요인(예: 당뇨병, 고혈압, 비만)이 있는 65세 미만의 환자는 위에서 언급한 대로 심장 평가를 받을 수 있습니다.
• PI의 판단에서 고용량 알데스류킨을 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시킬 임상적으로 중요한 환자 병력.

• 문서화된 FEV1 ≤ 50% 예측 환자에서 테스트:

  • 장기간의 흡연 이력(지난 2년 동안 연간 약 20갑) 및/또는
  • 호흡 기능 장애의 증상
• 모든 수사 요원을 받습니다.

CY/FU 시작 전 자격 확인:

연구 등록과 연구 치료 시작 사이에 10-12주 이상의 지연으로 인해 다음 자격 기준을 충족해야 합니다.

• ECOG 0 또는 1의 임상 수행 상태

• 림프구 고갈 화학요법 시작 후 7일 이내의 혈액학:

  • 필그라스팀의 지원 없이 절대 호중구 수 > 1000/mm^3
  • 백혈구 ≥ 3000/mm^3
  • 혈소판 수 ≥ 100,000/mm^3
  • 헤모글로빈 > 8.0g/dl. 피험자는 이 기준에 도달하기 위해 수혈을 받을 수 있습니다.

• 림프구 고갈 화학 요법을 시작한 후 7일 이내에 적절한 장기 기능:

  • 혈청 ALT 및 AST ≤ 5.0 x ULN
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.6 mg/dl
  • 총 빌리루빈 ≤ 3.0 mg/dl이어야 하는 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈 ≤ 2.0 mg/dl.
• 림프구 고갈 화학 요법을 시작한 지 3개월 이내에 검사한 결과 HIV 항체, B형 간염 항원 및 C형 간염 항체에 대한 혈청 음성입니다. C형 간염 항체 검사에서 양성이면 환자는 RT-PCR로 항원 존재 여부를 검사해야 하며 HCV RNA 음성이어야 합니다.
• 이전 전신 요법의 마지막 투여 및 림프구 고갈 화학 요법 시작 이후 4주 이상이 경과하고 급성 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모증 또는 백반증과 같은 독성 제외).
• 성적으로 왕성한 가임 여성 및 가임 여성 파트너가 있는 남성은 플루다라빈의 1차 투여부터 시작하여 알데스류킨의 마지막 투여 후 4개월 동안 연구 치료 기간 동안 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 효과적인 피임의 예에는 IUD 또는 임플란트와 콘돔이 포함됩니다. 가임기 여성은 자궁이 없거나, 나팔관이 결찰되었거나, 난소 부전 또는 난소 외과적 제거로 인해 난소 기능이 영구적으로 정지된 여성으로 정의됩니다. 또한 여성이 > 12개월 동안 무월경이거나 FSH > 40 IU/L인 경우 자연적 원인으로 인한 불임으로 추정됩니다.
• 가임 여성에서 림프구 고갈 화학 요법을 시작한 후 7일 이내에 음성 임신 테스트.
• 등록 조사자의 의견에 따라 연구 참여가 환자에게 최선의 이익이 되지 않도록 하는 의료 상태 또는 사회적 상황의 변화가 없습니다.
• 치료 종료 방문(28일)을 통해 CISH KO TIL 주입 후 Twin Cities 대도시 지역(미네소타 대학에서 차로 1시간 이내)에 계속 남아있는 데 동의
• 림프구 고갈 화학요법 시작 전 28일 이내에 자발적으로 연구 치료 동의서에 서명했습니다.