Badanie przerzutowych raków przewodu pokarmowego leczonych limfocytami naciekającymi guz, w których gen kodujący wewnątrzkomórkowy punkt kontrolny odporności CISH jest hamowany za pomocą inżynierii genetycznej CRISPR

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie raka nabłonka przewodu pokarmowego z przerzutami i postępującą chorobą po co najmniej jednej standardowej terapii pierwszego rzutu. Jeśli to możliwe, zarchiwizowana tkanka z pierwotnej diagnozy zostanie pobrana do badań związanych z badaniami.
• Musi mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 z co najmniej jedną zmianą zidentyfikowaną jako nadającą się do resekcji w celu wygenerowania TIL (minimalna wymagana objętość tkanki nowotworowej to 1 cm^2 jako pojedyncza masa lub fragmenty) i co najmniej jedna inna zmiana spełniająca kryteria RECIST dotyczące mierzalnej, aby służyła jako wskaźnik odpowiedzi na chorobę. Lokalizacja guza do wygenerowania TIL i metoda zastosowana do uzyskania (tj. laparoskopia, ultrasonografia endoskopowa itp.) zostanie ustalona na podstawie indywidualnej choroby pacjenta.
• Kwalifikują się pacjenci z 3 lub mniej przerzutami do mózgu o średnicy mniejszej niż 1 cm i bezobjawowymi. Zmiany leczone radiochirurgią stereotaktyczną muszą być stabilne klinicznie przez 1 miesiąc po leczeniu, aby pacjent mógł zostać zakwalifikowany. Kwalifikują się pacjenci z chirurgicznie usuniętymi przerzutami do mózgu. Pacjenci nie mogą otrzymywać ogólnoustrojowych sterydów.
• Przerzuty do mózgu są oceniane przy użyciu kryteriów oceny odpowiedzi w neuro-onkologii w zakresie przerzutów do mózgu (RANO-BM).
• Wiek ≥ 18 lat i ≤ 70 lat.
• Stan sprawności klinicznej ECOG 0 lub 1.

• Testy serologiczne w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania (pobranie guza):

  • Seronegatywny na przeciwciała HIV. (Leczenie eksperymentalne oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć obniżoną kompetencję immunologiczną, a zatem mogą być mniej wrażliwi na badane leczenie i bardziej podatni na jego toksyczność).
  • Seronegatywny w kierunku antygenu zapalenia wątroby typu B i seronegatywny w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest dodatni, pacjent musi zostać przebadany na obecność antygenu metodą RT-PCR i mieć wynik ujemny w kierunku HCV RNA.
  • Seronegatywny dla anty-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anty-HTLV-I/II, anty-T.cruzi, Wirus Zachodniego Nilu NAT, anty-CMV i RPR. (Uwaga: mogą być wymagane inne badania krwi na obecność wirusa, zgodnie z aktualizacją na stronie internetowej FDA: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hematologia w ciągu 14 dni od włączenia do badania:

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1000/mm^3 bez wsparcia filgrastymem
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Pacjenci mogą być transfuzjowani, aby osiągnąć ten punkt odcięcia.

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 14 dni od włączenia do badania zdefiniowana jako:

  • AlAT i AspAT w surowicy ≤ 5,0 x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,6 mg/dl
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ do 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl.
• Musi upłynąć więcej niż cztery tygodnie od wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego w momencie, gdy pacjent otrzymuje schemat preparatywny, a ostra toksyczność musi ustąpić do stopnia 1. lub mniejszego (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie lub bielactwo). Pomiędzy pobraniem guza a rozpoczęciem podawania fludarabiny i cyklofosfamidu dozwolona jest standardowa terapia odpowiednia dla choroby. Terapia badawcza jest zabroniona.

Uwaga: Pacjenci mogli przejść drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia terapii preparatywnej, o ile wszystkie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub mniejszego.

• Chęć poddania się ambulatoryjnej niemobilizowanej leukaferezie (pobranie 3 godziny) przed pobraniem guza
• Zgadza się pozostać w obszarze metropolitalnym Twin Cities (w promieniu 1 godziny jazdy od University of Minnesota) po infuzji CISH KO TIL do wizyty kończącej leczenie (dzień 28)
• Dobrowolna pisemna zgoda przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniami

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ zabiegu na płód lub niemowlę. Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako miesiączkujące w ciągu ostatnich 12 miesięcy i/lub FSH ≤ 40 IU/L) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica lub mocz) w ciągu 7 dni od zapisania. Konieczne jest powtórzenie negatywnego testu ciążowego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia chemioterapii preparatywnej.
• Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
• Jednoczesna infekcja oportunistyczna (Leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci z obniżoną odpornością mogą być mniej wrażliwi na leczenie i bardziej podatni na jego toksyczność).
• Aktywne infekcje ogólnoustrojowe wymagające leczenia przeciwinfekcyjnego, zaburzenia krzepnięcia lub inne czynne poważne choroby medyczne.
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia sterydowa.
• Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na cyklofosfamid, fludarabinę lub aldesleukinę.
• Historia rewaskularyzacji wieńcowej lub objawy niedokrwienne.

• Udokumentowana LVEF ≤ 45% badana u pacjentów:

  • Wiek ≥ 65 lat i/lub
  • Z klinicznie istotnymi arytmiami przedsionkowymi i/lub komorowymi, w tym między innymi: migotaniem przedsionków, częstoskurczem komorowym, blokiem serca drugiego lub trzeciego stopnia lub chorobą niedokrwienną serca i/lub bólem w klatce piersiowej w wywiadzie. Pacjenci w wieku < 65 lat, u których występują sercowe czynniki ryzyka (np. cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, otyłość), mogą zostać poddani ocenie kardiologicznej, jak opisano powyżej.
• Klinicznie istotna historia pacjenta, która w ocenie PI mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania dużych dawek aldesleukiny.

• Udokumentowana wartość FEV1 ≤ 50% wartości należnej badana u pacjentów z:

  • Długotrwała historia palenia papierosów (około 20 paczek rocznie w ciągu ostatnich 2 lat) i/lub
  • Objawy dysfunkcji układu oddechowego
• Przyjmowanie agentów śledczych.

Potwierdzenie uprawnień przed startem CY/FU:

Ze względu na co najmniej 10-12 tygodni opóźnienia między włączeniem do badania a rozpoczęciem leczenia w ramach badania, muszą być spełnione następujące kryteria kwalifikacyjne:

• Stan sprawności klinicznej ECOG 0 lub 1

• Hematologia w ciągu 7 dni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1000/mm^3 bez wsparcia filgrastymem
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Pacjenci mogą być transfuzjowani, aby osiągnąć ten punkt odcięcia.

• Właściwa czynność narządów w ciągu 7 dni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej:

  • AlAT i AspAT w surowicy ≤ 5,0 x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,6 mg/dl
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ do 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl.
• Seronegatywny w kierunku przeciwciał przeciwko HIV, antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, testowany w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest dodatni, pacjent musi zostać przebadany na obecność antygenu metodą RT-PCR i mieć wynik ujemny w kierunku HCV RNA
• Od podania ostatniej dawki wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej i rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej musiały upłynąć ponad cztery tygodnie, a ostra toksyczność musiała ustąpić do stopnia 1. lub mniejszego (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie lub bielactwo).
• Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badanego leczenia, począwszy od pierwszej dawki fludarabiny i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aldesleukiny. Przykłady skutecznej antykoncepcji obejmują wkładkę domaciczną lub implant oraz prezerwatywę. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie mają macicy, podwiązania jajowodów lub trwałego ustania czynności jajników z powodu niewydolności jajników lub chirurgicznego usunięcia jajników. Przyjmuje się również, że kobieta jest niepłodna z przyczyn naturalnych, jeśli nie miesiączkuje od > 12 miesięcy i/lub ma FSH > 40 IU/l.
• Negatywny test ciążowy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej u kobiet w wieku rozrodczym.
• Brak zmiany stanu zdrowia lub sytuacji społecznej, która w opinii rekrutującego badacza spowodowałaby, że udział w badaniu nie leżałby w najlepszym interesie pacjenta.
• Kontynuuje zgodę na pozostanie w obszarze metropolitalnym Twin Cities (w promieniu 1 godziny jazdy od University of Minnesota) po infuzji CISH KO TIL do wizyty kończącej leczenie (dzień 28)
• Ochotnicy podpisali formularz zgody na badane leczenie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej.