A daganatba beszűrődő limfociták által kezelt metasztatikus gyomor-bélrendszeri rákok vizsgálata, amelyekben az intracelluláris immunellenőrzési pontot kódoló CISH gént gátolják a CRISPR géntechnológiával

Bevételi kritériumok:

• Progresszív betegséggel járó metasztatikus gasztrointesztinális epiteliális rák diagnosztizálása legalább egy első vonalbeli standard terápia után. Ha rendelkezésre áll, az eredeti diagnózisból származó archivált szöveteket begyűjtik a kutatással kapcsolatos vizsgálatokhoz.
• Mérhető betegséggel kell rendelkeznie RECIST 1.1 szerint, legalább egy lézióval, amelyet a TIL generálásához reszekálhatónak azonosítottak (a tumorszövet minimális térfogata 1 cm^2 egyedi tömegként vagy töredékként), és legalább egy másik lézióval kell rendelkeznie, amely megfelel a RECIST kritériumoknak ahhoz, hogy mérhető legyen. mint a betegségre adott válasz indikátora. A tumor helye a TIL generálásához és a megszerzéséhez használt módszer (pl. laparoszkópia, endoszkópos ultrahang stb.) a beteg egyedi betegsége alapján kerül meghatározásra.
• A 3 vagy annál kevesebb agyi áttéttel rendelkező, 1 cm-nél kisebb átmérőjű és tünetmentes betegek alkalmasak. A sztereotaxiás sugársebészettel kezelt elváltozásoknak a kezelés után 1 hónapig klinikailag stabilnak kell lenniük ahhoz, hogy a beteg alkalmas legyen. A sebészi úton eltávolított agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak. A betegek nem kaphatnak szisztémás szteroidokat.
• Az agyi metasztázisok értékelése a Neuro-onkológiai agymetasztázisok válaszértékelése (RANO-BM) kritériumok alapján történik.
• Életkor ≥ 18 év és ≤ 70 év.
• ECOG 0 vagy 1 klinikai teljesítményállapot.

• Szerológiai vizsgálat a vizsgálatba való felvételtől számított 3 hónapon belül (tumorgyűjtés):

  • Szeronegatív a HIV antitestekre. (Az ebben a protokollban értékelt vizsgálati kezelés az ép immunrendszertől függ. A HIV szeropozitív betegek immunkompetenciája csökkenhet, így kevésbé reagálhatnak a vizsgálati kezelésre, és érzékenyebbek lehetnek annak toxicitására.)
  • Szeronegatív a hepatitis B antigénre és szeronegatív a hepatitis C antitestre. Ha a hepatitis C antitest teszt pozitív, akkor a beteget RT-PCR-rel meg kell vizsgálni az antigén jelenlétére, és HCV RNS negatívnak kell lennie.
  • Szeronegatív anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, Nyugat-nílusi vírus NAT, anti-CMV és RPR. (Megjegyzés: Előfordulhat, hogy az FDA webhelyén frissített egyéb vérvírus-vizsgálatokra is szükség lehet: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hematológia a tanulmányi beiratkozást követő 14 napon belül:

  • Abszolút neutrofilszám > 1000/mm^3 filgrasztim támogatása nélkül
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Az alanyok transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a határértéket.

• Megfelelő szervműködés a vizsgálatba való felvételt követő 14 napon belül, a következőképpen definiálva:

  • A szérum ALT és AST ≤ 5,0 x ULN
  • Szérum kreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Összes bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének ≤ 3,0 mg/dl-nek kell lennie.
• Több mint négy hétnek kell eltelnie az előzetes szisztémás terápia óta, amikor a beteg megkapja a preparatív kezelési rendet, és az akut toxicitásnak 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell helyreállnia (kivéve az olyan toxicitásokat, mint az alopecia vagy a vitiligo). A betegségnek megfelelő standard terápia megengedett a tumorgyűjtés és a fludarabin és a ciklofoszfamid kezelés megkezdése között. A vizsgálati terápia tilos.

Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a betegek kisebb sebészeti beavatkozásokon estek át a preparatív terápia megkezdését követő 3 héten belül, mindaddig, amíg az összes toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú helyre állt.

• Hajlandó ambuláns, nem mobilizált leukaferézisen (3 órás gyűjtés) a daganatgyűjtés előtt
• beleegyezik abba, hogy a Twin Cities nagyvárosi körzetében marad (a Minnesotai Egyetemtől 1 órás autóútra) a CISH KO TIL-ek beadása után a kezelés végi látogatásig (28. nap)
• Önkéntes írásbeli hozzájárulás bármilyen kutatással kapcsolatos eljárás elvégzése előtt

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató a kezelés magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes hatásai miatt. Fogamzóképes korú nőknél (amelyek az előző 12 hónapon belüli menstruáció és/vagy FSH ≤ 40 NE/L) negatív terhességi tesztet (szérum vagy vizelet) kell, hogy végezzenek a felvételt követő 7 napon belül. A preparatív kemoterápia megkezdését követő 7 napon belül meg kell ismételni a negatív terhességi tesztet.
• Az elsődleges immunhiány bármely formája (például súlyos kombinált immunhiányos betegség).
• Egyidejű opportunista fertőzés (Az ebben a protokollban értékelt kezelés az ép immunrendszertől függ. A csökkent immunkompetenciával rendelkező betegek kevésbé reagálhatnak a kezelésre, és érzékenyebbek lehetnek annak toxicitásaira).
• Aktív szisztémás fertőzések, amelyek fertőzésellenes kezelést igényelnek, véralvadási zavarok vagy bármely más aktív súlyos egészségügyi betegség.
• Egyidejű szisztémás szteroid terápia.
• Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció a kórelőzményben ciklofoszfamiddal, fludarabinnal vagy aldesleukinnal szemben.
• Koronáriás revaszkularizáció vagy ischaemiás tünetek anamnézisében.

• Dokumentált LVEF ≤ 45% betegeknél tesztelve:

  • Életkor ≥ 65 év és/vagy
  • Klinikailag jelentős pitvari és/vagy kamrai aritmiák esetén, beleértve, de nem kizárólagosan: pitvarfibrillációt, kamrai tachycardiát, másod- vagy harmadfokú szívblokkot, vagy ha kórtörténetében ischaemiás szívbetegség és/vagy mellkasi fájdalom szerepel. Azoknál a 65 évnél fiatalabb betegeknél, akiknél kardiális kockázati tényezők (pl. cukorbetegség, magas vérnyomás, elhízás) jelentkeznek, a fentiek szerint szívvizsgálatot végezhetnek.
• Klinikailag jelentős kórelőzmény, amely a PI megítélése szerint veszélyeztetné a beteg nagy dózisú aldesleukin tolerálhatóságát.

• A dokumentált FEV1 ≤ 50% előrejelzett olyan betegeknél tesztelték, akiknél:

  • Elhúzódó dohányzás (körülbelül 20 doboz/év az elmúlt 2 évben) és/vagy
  • A légzési elégtelenség tünetei
• Bármilyen vizsgáló ügynök fogadása.

A jogosultság megerősítése a CY/FU kezdete előtt:

A vizsgálatba való beiratkozás és a vizsgálati kezelés megkezdése közötti 10-12 hét vagy több késés miatt a következő jogosultsági feltételeknek kell teljesülniük:

• ECOG 0 vagy 1 klinikai teljesítményállapot

• Hematológia a limfodepletáló kemoterápia megkezdését követő 7 napon belül:

  • Abszolút neutrofilszám > 1000/mm^3 filgrasztim támogatása nélkül
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Az alanyok transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a határértéket.

• Megfelelő szervműködés a limfodepletáló kemoterápia megkezdését követő 7 napon belül:

  • A szérum ALT és AST ≤ 5,0 x ULN
  • Szérum kreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Összes bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének ≤ 3,0 mg/dl-nek kell lennie.
• Szeronegatív HIV-ellenanyagra, hepatitis B antigénre és hepatitis C antitestre, a limfodepletáló kemoterápia megkezdését követő 3 hónapon belül tesztelve. Ha a hepatitis C antitest teszt pozitív, akkor a beteget RT-PCR-rel meg kell vizsgálni az antigén jelenlétére, és HCV RNS negatívnak kell lennie.
• Több mint négy hétnek kell eltelnie a korábbi szisztémás terápia utolsó adagja és a limfodepléciós kemoterápia kezdete óta, és az akut toxicitásnak 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell helyreállnia (kivéve az olyan toxicitásokat, mint az alopecia vagy a vitiligo).
• A fogamzóképes korú, szexuálisan aktív nőknek és a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába az első fludarabin adaggal kezdődő vizsgálati kezelés időtartama alatt és az utolsó aldesleukin adag után 4 hónapig. A hatékony fogamzásgátlás példái közé tartozik az IUD vagy az implantátum és az óvszer. Nem fogamzóképes korú nőknek minősülnek azok, akiknek nincs méhük, nincs petevezetékük lekötésük, vagy petefészek-elégtelenség vagy a petefészkek műtéti eltávolítása miatt a petefészek működése véglegesen leállt. Feltételezhető, hogy egy nő természetes okok miatt meddő, ha több mint 12 hónapja amenorrhoeás és/vagy FSH-értéke >40 NE/L.
• Negatív terhességi teszt a limfodepletáló kemoterápia megkezdését követő 7 napon belül fogamzóképes nőknél.
• Nincs olyan változás az orvosi státuszban vagy a szociális helyzetben, amely a vizsgálatban való részvételt a beiratkozó vizsgáló véleménye szerint nem szolgálná a beteg érdekeit.
• Továbbra is beleegyezik abba, hogy a Twin Cities nagyvárosi körzetében maradjon (a Minnesotai Egyetemtől 1 órán belüli autóútra) a CISH KO TILs infúzió után a kezelés végi látogatásig (28. nap)
• Önkéntes aláírta a vizsgálati kezeléshez hozzájáruló űrlapot a nyirokcsomó-csökkentő kemoterápia megkezdése előtt 28 napon belül.