En undersøgelse af metastatiske gastrointestinale kræftformer behandlet med tumorinfiltrerende lymfocytter, hvor genet, der koder for det intracellulære immunkontrolpunkt CISH, er hæmmet ved hjælp af CRISPR-genteknik

Inklusionskriterier:

• Diagnose af metastatisk gastrointestinal epitelcancer med progressiv sygdom efter mindst én førstelinjes standardbehandling. Når det er tilgængeligt, vil arkiveret væv fra den oprindelige diagnose blive indhentet til forskningsrelateret testning.
• Skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1 med mindst én læsion identificeret som resecerbar for TIL-generering (minimumsvolumen af ​​tumorvæv, der kræves er 1 cm^2 som enkeltmasse eller fragmenter) og mindst én anden læsion, der opfylder RECIST-kriterierne for målbar at tjene som en indikator for sygdomsrespons. Placeringen af ​​tumoren til TIL-generering og den anvendte metode til at opnå (dvs. laparoskopi, endoskopisk ultralyd osv.) vil blive bestemt ud fra den enkelte patients sygdom.
• Patienter med 3 eller færre hjernemetastaser, der er mindre end 1 cm i diameter og asymptomatiske, er berettigede. Læsioner, der er blevet behandlet med stereotaktisk strålekirurgi, skal være klinisk stabile i 1 måned efter behandling, for at patienten er berettiget. Patienter med kirurgisk resekerede hjernemetastaser er berettigede. Patienter må ikke få systemiske steroider.
• Hjernemetastaser vurderes ved hjælp af Respons Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) kriterier.
• Alder ≥ 18 år og ≤ 70 år.
• Klinisk præstationsstatus for ECOG 0 eller 1.

• Serologisk test inden for 3 måneder efter studietilmelding (tumorindsamling):

  • Seronegativ for HIV-antistof. (Den undersøgelsesbehandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og kan derfor være mindre lydhøre over for undersøgelsesbehandlingen og mere modtagelige for dens toksicitet.)
  • Seronegativ for hepatitis B-antigen og seronegativ for hepatitis C-antistof. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal patienten testes for tilstedeværelsen af ​​antigen ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ.
  • Seronegativ for anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, West Nile Virus NAT, anti-CMV og RPR. (Bemærk: Andre virale blodprøver kan være påkrævet som opdateret på FDA-webstedet: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hæmatologi inden for 14 dage efter tilmelding til studiet:

  • Absolut neutrofiltal > 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Blodpladeantal ≥ 75.000/mm^3
  • Hæmoglobin > 8,0 g/dl. Forsøgspersoner kan blive transfunderet for at nå denne grænse.

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage efter studietilmelding defineret som:

  • Serum ALT og AST ≤ 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Total bilirubin ≤ til 2,0 mg/dl, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
• Der skal være gået mere end fire uger siden tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor patienten modtager det forberedende regime, og akut toksicitet skal være genoprettet til grad 1 eller mindre (undtagen toksiciteter såsom alopeci eller vitiligo). Sygdomsegnet standardbehandling er tilladt mellem tumoropsamling og start af fludarabin og cyclophosphamid. Udredningsterapi er forbudt.

Bemærk: Patienter kan have gennemgået mindre kirurgiske procedurer inden for 3 uger efter starten af ​​den forberedende behandling, så længe alle toksiciteter er kommet sig til grad 1 eller mindre.

• Villig til at gennemgå ambulant ikke-mobiliseret leukaferese (3 timers opsamling) før tumoropsamlingen
• Indvilliger i at forblive i Twin Cities hovedstadsområdet (inden for 1 times kørsel fra University of Minnesota) efter CISH KO TILs infusion gennem End of Treatment-besøget (dag 28)
• Frivilligt skriftligt samtykke forud for udførelse af forskningsrelaterede procedurer

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret eller spædbarnet. Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som menstruation inden for de foregående 12 måneder og/eller FSH ≤ 40 IE/L) skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 7 dage efter tilmelding. En gentagen negativ graviditetstest er påkrævet inden for 7 dage efter påbegyndelse af den forberedende kemoterapi.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
• Samtidig opportunistisk infektion (Behandlingen, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der har nedsat immunkompetence, kan være mindre lydhøre over for behandlingen og mere modtagelige for dens toksicitet).
• Aktive systemiske infektioner, der kræver anti-infektionsbehandling, koagulationsforstyrrelser eller andre aktive større medicinske sygdomme.
• Samtidig systemisk steroidbehandling.
• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for cyclophosphamid, fludarabin eller aldesleukin.
• Anamnese med koronar revaskularisering eller iskæmiske symptomer.

• Dokumenteret LVEF ≤ 45 % testet hos patienter:

  • Alder ≥ 65 år og/eller
  • Med klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier, inklusive, men ikke begrænset til: atrieflimren, ventrikulær takykardi, anden- eller tredjegrads hjerteblokade eller har en historie med iskæmisk hjertesygdom og/eller brystsmerter. Patienter < 65 år, som har hjerterisikofaktorer (f.eks. diabetes, hypertension, fedme), kan gennemgå hjerteevaluering som nævnt ovenfor.
• Klinisk signifikant patienthistorie, som efter PI'ens vurdering ville kompromittere patientens evne til at tolerere højdosis aldesleukin.

• Dokumenteret FEV1 ≤ 50 % forudsagt testet hos patienter med:

  • En længere historie med cigaretrygning (ca. 20 pakker/år inden for de seneste 2 år) og/eller
  • Symptomer på respiratorisk dysfunktion
• Modtagelse af eventuelle undersøgelsesmidler.

Bekræftelse af berettigelse før CY/FU-start:

På grund af en forsinkelse på 10-12 uger eller mere mellem tilmelding til studiet og start af studiebehandling, skal følgende berettigelseskriterier være opfyldt:

• Klinisk præstationsstatus for ECOG 0 eller 1

• Hæmatologi inden for 7 dage efter påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi:

  • Absolut neutrofiltal > 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm^3
  • Hæmoglobin > 8,0 g/dl. Forsøgspersoner kan blive transfunderet for at nå denne grænse.

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 7 dage efter start af lymfodepletende kemoterapi:

  • Serum ALT og AST ≤ 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Total bilirubin ≤ til 2,0 mg/dl, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
• Seronegativ for HIV-antistof, hepatitis B-antigen og hepatitis C-antistof som testet inden for 3 måneder efter påbegyndelse af lymfodepletterende kemoterapi. Hvis hepatitis C antistoftesten er positiv, skal patienten testes for tilstedeværelsen af ​​antigen ved RT-PCR og være HCV RNA negativ
• Der skal være gået mere end fire uger siden sidste dosis af tidligere systemisk behandling og starten af ​​lymfodepleterende kemoterapi, og akut toksicitet skal være genvundet til grad 1 eller mindre (undtagen toksiciteter såsom alopeci eller vitiligo).
• Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder og mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention i varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen begyndende med 1. dosis fludarabin og i 4 måneder efter den sidste dosis aldesleukin. Eksempler på effektiv prævention omfatter en spiral eller implantat plus et kondom. Kvinder i ikke-fertil alder defineres som dem, der ikke har livmoder, ligering af æggelederne eller permanent ophør af ovariefunktion på grund af ovariesvigt eller kirurgisk fjernelse af æggestokkene. En kvinde formodes også at være infertil på grund af naturlige årsager, hvis hun har været amenoréisk i > 12 måneder og/eller har et FSH > 40 IE/L.
• Negativ graviditetstest inden for 7 dage efter påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi hos kvinder i den fødedygtige alder.
• Ingen ændring i medicinsk status eller social situation, der ville gøre undersøgelsesdeltagelsen ikke i patientens bedste interesse efter den tilmeldte investigator.
• Fortsætter med at acceptere at forblive i Twin Cities-hovedstadsområdet (inden for 1 times kørsel fra University of Minnesota) efter CISH KO TILs-infusionen gennem End of Treatment-besøget (dag 28)
• Frivillig underskrev samtykkeerklæringen til undersøgelsesbehandlingen inden for 28 dage før starten af ​​lymfodepletende kemoterapi.