En studie av metastaserande gastrointestinala cancer som behandlats med tumörinfiltrerande lymfocyter där genen som kodar för den intracellulära immunkontrollen CISH hämmas med hjälp av CRISPR genteknik

Inklusionskriterier:

• Diagnos av metastaserad gastrointestinal epitelcancer med progressiv sjukdom efter minst en första linjens standardbehandling. När det är tillgängligt kommer arkiverad vävnad från den ursprungliga diagnosen att erhållas för forskningsrelaterad testning.
• Måste ha mätbar sjukdom per RECIST 1.1 med minst en lesion identifierad som resektabel för TIL-generering (minsta volym av tumörvävnad som krävs är 1 cm^2 som enstaka massa eller fragment) och minst en annan lesion som uppfyller RECIST-kriterierna för mätbar att tjäna som en indikator på sjukdomssvar. Placeringen av tumören för TIL-generering och metod som används för att erhålla (dvs. laparoskopi, endoskopiskt ultraljud etc.) kommer att bestämmas utifrån en enskild patients sjukdom.
• Patienter med 3 eller färre hjärnmetastaser som är mindre än 1 cm i diameter och asymptomatiska är berättigade. Lesioner som har behandlats med stereotaktisk strålkirurgi måste vara kliniskt stabila i 1 månad efter behandling för att patienten ska vara berättigad. Patienter med kirurgiskt resekerade hjärnmetastaser är berättigade. Patienter får inte få systemiska steroider.
• Hjärnmetastaser bedöms med hjälp av Respons Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) kriterier.
• Ålder ≥ 18 år och ≤ 70 år.
• Klinisk prestationsstatus för ECOG 0 eller 1.

• Serologiska tester inom 3 månader efter studieregistreringen (tumörinsamling):

  • Seronegativ för HIV-antikropp. (Undersökningsbehandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som är HIV-seropositiva kan ha nedsatt immunkompetens och kan därför vara mindre lyhörda för studiebehandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet.)
  • Seronegativ för hepatit B-antigen och seronegativ för hepatit C-antikropp. Om hepatit C-antikroppstestet är positivt, måste patienten testas med avseende på närvaron av antigen med RT-PCR och vara HCV RNA-negativ.
  • Seronegativ för anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, West Nile Virus NAT, anti-CMV och RPR. (Obs: Andra virala blodtester kan krävas enligt uppdateringen på FDA:s webbplats: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hematologi inom 14 dagar efter studieanmälan:

  • Absolut neutrofilantal > 1000/mm^3 utan stöd av filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Trombocytantal ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Försökspersoner kan transfunderas för att nå denna gräns.

• Tillräcklig organfunktion inom 14 dagar efter studieregistrering definierad som:

  • Serum ALT och AST ≤ 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Totalt bilirubin ≤ till 2,0 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom, som måste ha ett totalt bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
• Mer än fyra veckor måste ha förflutit sedan tidigare systemisk behandling vid den tidpunkt då patienten får den förberedande kuren, och akuta toxiciteter måste ha återhämtat sig till grad 1 eller mindre (förutom toxiciteter som alopeci eller vitiligo). Sjukdomsanpassad standardbehandling är tillåten mellan tumöruppsamling och start av fludarabin och cyklofosfamid. Utredningsterapi är förbjuden.

Obs: Patienter kan ha genomgått mindre kirurgiska ingrepp inom 3 veckor efter starten av den förberedande behandlingen så länge som alla toxiciteter har återhämtat sig till grad 1 eller lägre.

• Villig att genomgå poliklinisk icke-mobiliserad leukaferes (insamling i 3 timmar) före tumörinsamlingen
• Går med på att stanna kvar i Twin Cities storstadsområde (inom 1 timmes bilresa från University of Minnesota) efter CISH KO TILs infusion till och med slutet av behandlingsbesöket (dag 28)
• Frivilligt skriftligt medgivande före utförandet av forskningsrelaterade procedurer

Exklusions kriterier:

• Gravid eller ammande på grund av de potentiellt farliga effekterna av behandlingen på fostret eller spädbarnet. Kvinnor i fertil ålder (definierad som menstruation under de senaste 12 månaderna och/eller FSH ≤ 40 IE/L) måste ha ett negativt graviditetstest (serum eller urin) inom 7 dagar efter inskrivningen. Ett upprepat negativt graviditetstest krävs inom 7 dagar efter att den preparativa kemoterapin påbörjats.
• Alla former av primär immunbrist (såsom svår kombinerad immunbristsjukdom).
• Samtidig opportunistisk infektion (Behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som har nedsatt immunförsvar kan vara mindre lyhörda för behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet).
• Aktiva systemiska infektioner som kräver anti-infektionsbehandling, koagulationsrubbningar eller andra aktiva större medicinska sjukdomar.
• Samtidig systemisk steroidbehandling.
• Historik med svår omedelbar överkänslighetsreaktion mot cyklofosfamid, fludarabin eller aldesleukin.
• Anamnes med koronar revaskularisering eller ischemiska symtom.

• Dokumenterad LVEF ≤ 45 % testad hos patienter:

  • Ålder ≥ 65 år och/eller
  • Med kliniskt signifikanta förmaks- och/eller ventrikulära arytmier, inklusive men inte begränsat till: förmaksflimmer, ventrikulär takykardi, andra eller tredje gradens hjärtblock, eller har en historia av ischemisk hjärtsjukdom och/eller bröstsmärta. Patienter < 65 år som uppvisar hjärtriskfaktorer (t.ex. diabetes, högt blodtryck, fetma) kan genomgå hjärtutvärdering enligt ovan.
• Kliniskt signifikant patienthistoria som enligt PI:s bedömning skulle äventyra patientens förmåga att tolerera högdos aldesleukin.

• Dokumenterad FEV1 ≤ 50 % förutspått testad hos patienter med:

  • En långvarig historia av cigarettrökning (cirka 20 förpackningar/år under de senaste 2 åren) och/eller
  • Symtom på respiratorisk dysfunktion
• Ta emot eventuella undersökningsagenter.

Bekräftelse av behörighet före CY/FU-start:

På grund av en försening på 10-12 veckor eller mer mellan studieregistreringen och studiebehandlingens början måste följande behörighetskriterier uppfyllas:

• Klinisk prestationsstatus för ECOG 0 eller 1

• Hematologi inom 7 dagar efter start av lymfodpletterande kemoterapi:

  • Absolut neutrofilantal > 1000/mm^3 utan stöd av filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Trombocytantal ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Försökspersoner kan transfunderas för att nå denna gräns.

• Tillräcklig organfunktion inom 7 dagar efter start av lymfodpletterande kemoterapi:

  • Serum ALT och AST ≤ 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Totalt bilirubin ≤ till 2,0 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom, som måste ha ett totalt bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
• Seronegativ för HIV-antikropp, hepatit B-antigen och hepatit C-antikropp som testats inom 3 månader efter påbörjad lymfodpletterande kemoterapi. Om hepatit C-antikroppstestet är positivt, måste patienten testas för närvaron av antigen genom RT-PCR och vara HCV RNA-negativ
• Mer än fyra veckor måste ha förflutit sedan den sista dosen av tidigare systemisk behandling och starten av lymfodpletande kemoterapi, och akuta toxiciteter måste ha återhämtat sig till grad 1 eller mindre (förutom toxiciteter som alopeci eller vitiligo).
• Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder och män med kvinnliga partners i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under hela studiebehandlingen med början med den första dosen av fludarabin och i 4 månader efter den sista dosen av aldesleukin. Exempel på effektiva preventivmedel inkluderar en spiral eller implantat plus en kondom. Kvinnor i icke-fertil ålder definieras som de som inte har någon livmoder, ligation av äggledarna eller permanent upphörande av äggstocksfunktion på grund av ovariesvikt eller kirurgiskt avlägsnande av äggstockarna. En kvinna antas också vara infertil på grund av naturliga orsaker om hon har varit amenorré i > 12 månader och/eller har ett FSH > 40 IE/L.
• Negativt graviditetstest inom 7 dagar efter start av lymfodpletterande kemoterapi hos fertila kvinnor.
• Ingen förändring i medicinsk status eller social situation som skulle göra att deltagande i studien inte är i patientens bästa intresse enligt den inskrivande utredaren.
• Fortsätter att gå med på att stanna kvar i Twin Cities storstadsområde (inom 1 timmes bilresa från University of Minnesota) efter CISH KO TILs infusion till och med slutet av behandlingsbesöket (dag 28)
• Frivilligt undertecknade formuläret för studiebehandlingssamtycke inom 28 dagar före starten av lymfodpletande kemoterapi.