Studie metastatických rakovin trávicího traktu léčených lymfocyty infiltrujícími nádor, ve kterých je pomocí genetického inženýrství CRISPR inhibován gen kódující intracelulární imunitní kontrolní bod CISH

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza metastatického karcinomu gastrointestinálního epitelu s progresivním onemocněním po alespoň jedné standardní terapii první linie. Pokud bude k dispozici, archivovaná tkáň z původní diagnózy bude získána pro testování související s výzkumem.
• Musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 s alespoň jednou lézí identifikovanou jako resekabilní pro generování TIL (minimální požadovaný objem nádorové tkáně je 1 cm^2 jako jednotlivá masa nebo fragmenty) a alespoň jednou další lézí splňující kritéria RECIST pro měřitelné, aby mohla sloužit jako indikátor reakce na onemocnění. Umístění nádoru pro generování TIL a způsob použitý k získání (tj. laparoskopie, endoskopický ultrazvuk atd.) bude stanovena na základě individuálního onemocnění pacienta.
• Vhodné jsou pacienti se 3 nebo méně metastázami v mozku, které jsou menší než 1 cm v průměru a jsou asymptomatičtí. Léze, které byly léčeny stereotaktickou radiochirurgií, musí být klinicky stabilní po dobu 1 měsíce po léčbě, aby byl pacient způsobilý. Vhodné jsou pacienti s chirurgicky resekovanými metastázami v mozku. Pacienti nesmí dostávat systémové steroidy.
• Mozkové metastázy jsou hodnoceny pomocí kritérií hodnocení odpovědi v neuro-onkologických mozkových metastázách (RANO-BM).
• Věk ≥ 18 let a ≤ 70 let.
• Stav klinické výkonnosti ECOG 0 nebo 1.

• Sérologické vyšetření do 3 měsíců od zařazení do studie (odběr nádoru):

  • Séronegativní na protilátky proti HIV. (Zkoumaná léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunokompetenci, a proto mohou hůře reagovat na studovanou léčbu a více náchylní k jejím toxicitám.)
  • Séronegativní na antigen hepatitidy B a séronegativní na protilátky proti hepatitidě C. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacient testován na přítomnost antigenu pomocí RT-PCR a musí být HCV RNA negativní.
  • Séronegativní na anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, West Nile Virus NAT, anti-CMV a RPR. (Poznámka: Může být vyžadováno jiné testování virů v krvi, jak je aktualizováno na webových stránkách FDA: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hematologie do 14 dnů od zápisu do studia:

  • Absolutní počet neutrofilů > 1000/mm^3 bez podpory filgrastimu
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Subjektům může být podána transfuze k dosažení této mezní hodnoty.

• Přiměřená funkce orgánů do 14 dnů od zařazení do studie definovaná jako:

  • Sérové ​​ALT a AST ≤ 5,0 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Celkový bilirubin ≤ až 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
• V době, kdy pacient dostává preparativní režim, musí od předchozí systémové terapie uplynout více než čtyři týdny a akutní toxicita se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou toxicit, jako je alopecie nebo vitiligo). Mezi odběrem nádoru a zahájením léčby fludarabinem a cyklofosfamidem je povolena standardní terapie vhodná pro onemocnění. Vyšetřovací terapie je zakázána.

Poznámka: Pacienti mohli podstoupit menší chirurgické zákroky během 3 týdnů od zahájení preparativní terapie, pokud se všechny toxicity upravily na stupeň 1 nebo nižší.

• Ochota podstoupit ambulantní nemobilizovanou leukaferézu (odběr 3 hodiny) před odběrem nádoru
• Souhlasí s tím, že zůstane v metropolitní oblasti Twin Cities (do 1 hodiny jízdy od University of Minnesota) po infuzi CISH KO TILs během návštěvy na konci léčby (28. den)
• Dobrovolný písemný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s výzkumem

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící z důvodu potenciálně nebezpečných účinků léčby na plod nebo kojence. Ženy ve fertilním věku (definované jako menses během předchozích 12 měsíců a/nebo FSH ≤ 40 IU/l) musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 7 dnů od zařazení. Do 7 dnů od zahájení preparativní chemoterapie je nutný opakovaný negativní těhotenský test.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Souběžná oportunní infekce (Léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti se sníženou imunitní kompetencí mohou hůře reagovat na léčbu a více náchylní k její toxicitě).
• Aktivní systémové infekce vyžadující protiinfekční léčbu, poruchy koagulace nebo jakékoli jiné aktivní závažné onemocnění.
• Souběžná systémová léčba steroidy.
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na cyklofosfamid, fludarabin nebo aldesleukin v anamnéze.
• Koronární revaskularizace nebo ischemické příznaky v anamnéze.

• Zdokumentovaná LVEF ≤ 45 % testovaná u pacientů:

  • Věk ≥ 65 let a/nebo
  • S klinicky významnými síňovými a/nebo komorovými arytmiemi, včetně mimo jiné: fibrilace síní, ventrikulární tachykardie, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně nebo máte v anamnéze ischemickou chorobu srdeční a/nebo bolest na hrudi. Pacienti ve věku < 65 let, kteří mají kardiální rizikové faktory (např. diabetes, hypertenze, obezita), mohou podstoupit kardiologické vyšetření, jak je uvedeno výše.
• Klinicky významná anamnéza pacienta, která by podle úsudku PI ohrozila schopnost pacienta tolerovat vysoké dávky aldesleukinu.

• Dokumentovaná hodnota FEV1 ≤ 50 % předpokládaná testovaná u pacientů s:

  • Prodloužená historie kouření cigaret (přibližně 20 krabiček/rok během posledních 2 let) a/nebo
  • Příznaky respirační dysfunkce
• Přijímání jakýchkoli vyšetřovacích agentů.

Potvrzení způsobilosti před začátkem CY/FU:

Vzhledem k 10–12týdenní nebo vícetýdenní prodlevě mezi zařazením do studie a začátkem studijní léčby musí být splněna následující kritéria způsobilosti:

• Stav klinické výkonnosti ECOG 0 nebo 1

• Hematologie do 7 dnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie:

  • Absolutní počet neutrofilů > 1000/mm^3 bez podpory filgrastimu
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Subjektům může být podána transfuze k dosažení této mezní hodnoty.

• Přiměřená funkce orgánů do 7 dnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie:

  • Sérové ​​ALT a AST ≤ 5,0 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Celkový bilirubin ≤ až 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
• Séronegativní na protilátky proti HIV, antigenu hepatitidy B a protilátky proti hepatitidě C, jak bylo testováno do 3 měsíců od zahájení lymfodepleční chemoterapie. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacient testován na přítomnost antigenu pomocí RT-PCR a musí být HCV RNA negativní
• Od poslední dávky předchozí systémové terapie a zahájení lymfodepleční chemoterapie musí uplynout více než čtyři týdny a akutní toxicita se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou toxicit, jako je alopecie nebo vitiligo).
• Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu trvání studie léčby začínající 1. dávkou fludarabinu a po dobu 4 měsíců po poslední dávce aldesleukinu. Příklady účinné antikoncepce zahrnují IUD nebo implantát plus kondom. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou definovány jako ženy, které nemají dělohu, podvázání vejcovodů nebo trvalé zastavení funkce vaječníků v důsledku selhání vaječníků nebo chirurgického odstranění vaječníků. U ženy se také předpokládá, že je neplodná z přirozených příčin, pokud má amenoreu > 12 měsíců a/nebo má FSH > 40 IU/l.
• Negativní těhotenský test do 7 dnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie u žen ve fertilním věku.
• Žádná změna zdravotního stavu nebo sociální situace, kvůli které by účast ve studii nebyla podle názoru zařazujícího zkoušejícího v nejlepším zájmu pacienta.
• Nadále souhlasí s tím, že zůstane v metropolitní oblasti Twin Cities (do 1 hodiny jízdy od University of Minnesota) po infuzi CISH KO TILs během návštěvy na konci léčby (28. den)
• Dobrovolně podepsal formulář souhlasu se studijní léčbou do 28 dnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie.