Um estudo de cânceres gastrointestinais metastáticos tratados com linfócitos infiltrantes tumorais nos quais o gene que codifica o ponto de verificação imunológico intracelular CISH é inibido usando engenharia genética CRISPR

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de câncer epitelial gastrointestinal metastático com doença progressiva após pelo menos uma terapia padrão de primeira linha. Quando disponível, o tecido arquivado do diagnóstico original será obtido para testes relacionados à pesquisa.
• Deve ter doença mensurável por RECIST 1.1 com pelo menos uma lesão identificada como ressecável para geração de TIL (o volume mínimo de tecido tumoral necessário é de 1 cm^2 como massa única ou fragmentos) e pelo menos uma outra lesão que atenda aos critérios RECIST para mensurável para servir como um indicador de resposta à doença. A localização do tumor para geração de TIL e método usado para obter (ou seja, laparoscopia, ultra-som endoscópico, etc.) será determinado com base na doença de um paciente individual.
• Pacientes com 3 ou menos metástases cerebrais com menos de 1 cm de diâmetro e assintomáticos são elegíveis. As lesões que foram tratadas com radiocirurgia estereotáxica devem estar clinicamente estáveis ​​por 1 mês após o tratamento para que o paciente seja elegível. Pacientes com metástases cerebrais ressecadas cirurgicamente são elegíveis. Os pacientes não devem estar recebendo esteroides sistêmicos.
• As metástases cerebrais são avaliadas usando os critérios de Avaliação de Resposta em Metástases Cerebrais Neuro-Oncológicas (RANO-BM).
• Idade ≥ 18 anos e ≤ 70 anos.
• Status de desempenho clínico de ECOG 0 ou 1.

• Teste de sorologia dentro de 3 meses após a inscrição no estudo (coleta de tumor):

  • Soronegativo para anticorpos anti-HIV. (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter imunocompetência diminuída e, portanto, podem ser menos responsivos ao tratamento do estudo e mais suscetíveis a suas toxicidades.)
  • Soronegativo para o antígeno da hepatite B e soronegativo para o anticorpo da hepatite C. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, então o paciente deve ser testado para a presença de antígeno por RT-PCR e ser HCV RNA negativo.
  • Soronegativo para anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, Vírus do Nilo Ocidental NAT, anti-CMV e RPR. (Observação: outros testes virais no sangue podem ser necessários conforme atualizado no site da FDA: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hematologia dentro de 14 dias após a inscrição no estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Os indivíduos podem ser transfundidos para atingir esse limite.

• Função adequada do órgão dentro de 14 dias após a inscrição no estudo, definida como:

  • ALT e AST séricas ≤ 5,0 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dl
  • Bilirrubina total ≤ a 2,0 mg/dl, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem apresentar bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dl.
• Mais de quatro semanas devem ter decorrido desde a terapia sistêmica anterior no momento em que o paciente recebe o regime preparatório, e as toxicidades agudas devem ter recuperado para Grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo). A terapia padrão apropriada para a doença é permitida entre a coleta do tumor e o início da fludarabina e da ciclofosfamida. A terapia experimental é proibida.

Nota: Os doentes podem ter sido submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos nas 3 semanas após o início da terapêutica preparatória, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para Grau 1 ou menos.

• Disposto a se submeter a leucaferese não mobilizada ambulatorial (coleta de 3 horas) antes da coleta do tumor
• Concorda em permanecer na área metropolitana de Twin Cities (dentro de 1 hora de carro da Universidade de Minnesota) após a infusão de CISH KO TILs até a visita de fim do tratamento (dia 28)
• Consentimento voluntário por escrito antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados à pesquisa

Critério de exclusão:

• Grávida ou a amamentar devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou na criança. Mulheres com potencial para engravidar (definidas como menstruação nos últimos 12 meses e/ou FSH ≤ 40 UI/L) devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 7 dias após a inscrição. A repetição do teste de gravidez negativo é necessária dentro de 7 dias após o início da quimioterapia preparatória.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• Infecção oportunista concomitante (O tratamento avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes com diminuição da competência imunológica podem ser menos responsivos ao tratamento e mais suscetíveis a suas toxicidades).
• Infecções sistêmicas ativas que requerem tratamento anti-infeccioso, distúrbios de coagulação ou qualquer outra doença médica ativa importante.
• Terapia concomitante com esteroides sistêmicos.
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave à ciclofosfamida, fludarabina ou aldesleucina.
• História de revascularização coronária ou sintomas isquêmicos.

• Documentado LVEF ≤ 45% testado em pacientes:

  • Idade ≥ 65 anos e/ou
  • Com arritmias atriais e/ou ventriculares clinicamente significativas, incluindo, entre outras: fibrilação atrial, taquicardia ventricular, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou histórico de doença cardíaca isquêmica e/ou dor torácica. Pacientes < 65 anos de idade que apresentam fatores de risco cardíaco (por exemplo, diabetes, hipertensão, obesidade) podem ser submetidos a avaliação cardíaca conforme observado acima.
• Histórico do paciente clinicamente significativo que, no julgamento do IP, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar altas doses de aldesleucina.

• VEF1 documentado ≤ 50% do previsto testado em pacientes com:

  • História prolongada de tabagismo (aproximadamente 20 maços/ano nos últimos 2 anos) e/ou
  • Sintomas de disfunção respiratória
• Recebendo quaisquer agentes investigativos.

Confirmação de elegibilidade antes do início do CY/FU:

Devido a um atraso de 10 a 12 semanas ou mais entre a inscrição no estudo e o início do tratamento do estudo, os seguintes critérios de elegibilidade devem ser atendidos:

• Status de desempenho clínico de ECOG 0 ou 1

• Hematologia dentro de 7 dias após o início da quimioterapia linfodepletora:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Os indivíduos podem ser transfundidos para atingir esse limite.

• Função adequada dos órgãos dentro de 7 dias após o início da quimioterapia linfodepletora:

  • ALT e AST séricas ≤ 5,0 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dl
  • Bilirrubina total ≤ a 2,0 mg/dl, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem apresentar bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dl.
• Soronegativo para anticorpo de HIV, antígeno de hepatite B e anticorpo de hepatite C testado dentro de 3 meses após o início da quimioterapia linfodepletora. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, então o paciente deve ser testado para a presença de antígeno por RT-PCR e ser HCV RNA negativo
• Mais de quatro semanas devem ter decorrido desde a última dose da terapia sistêmica anterior e o início da quimioterapia linfodepletora, e as toxicidades agudas devem ter recuperado para Grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo).
• Mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento do estudo, começando com a 1ª dose de fludarabina e por 4 meses após a última dose de aldesleucina. Exemplos de contracepção eficaz incluem um DIU ou implante mais um preservativo. Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como aquelas que não têm útero, ligadura das trompas de falópio ou cessação permanente da função ovariana devido a falência ovariana ou remoção cirúrgica dos ovários. Presume-se também que uma mulher seja infértil devido a causas naturais se ela estiver amenorréica por > 12 meses e/ou tiver um FSH > 40 UI/L.
• Teste de gravidez negativo dentro de 7 dias após o início da quimioterapia linfodepletora em mulheres com potencial para engravidar.
• Nenhuma mudança no estado médico ou na situação social que tornaria a participação no estudo não do melhor interesse do paciente na opinião do investigador responsável pela inscrição.
• Continua a concordar em permanecer na área metropolitana de Twin Cities (dentro de 1 hora de carro da Universidade de Minnesota) após a infusão de CISH KO TILs até a visita de fim do tratamento (dia 28)
• O voluntário assinou o formulário de consentimento do tratamento do estudo dentro de 28 dias antes do início da quimioterapia linfodepletora.