Исследование метастатического рака желудочно-кишечного тракта, леченного опухолью, инфильтрирующей лимфоциты, в которых ингибирован ген, кодирующий внутриклеточную иммунную контрольную точку CISH, с использованием генной инженерии CRISPR

Критерии включения:

• Диагностика метастатического эпителиального рака желудочно-кишечного тракта с прогрессирующим заболеванием после как минимум одной стандартной терапии первой линии. При наличии архивные ткани исходного диагноза будут получены для тестирования, связанного с исследованием.
• Должен иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1 с по крайней мере одним поражением, идентифицированным как операбельное для генерации TIL (минимальный требуемый объем опухолевой ткани составляет 1 см ^ 2 в виде единичного образования или фрагментов) и по крайней мере одним другим поражением, соответствующим критериям RECIST для поддающихся измерению для обслуживания как показатель реакции на болезнь. Расположение опухоли для генерации TIL и метод, использованный для получения (т.е. лапароскопия, эндоскопическое УЗИ и др.) будет определяться исходя из индивидуального заболевания пациента.
• Пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг, диаметром менее 1 см и бессимптомными, имеют право на участие. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение 1 месяца после лечения, чтобы пациент соответствовал критериям. Пациенты с хирургически резецированными метастазами в головной мозг имеют право на участие. Пациенты не должны получать системные стероиды.
• Метастазы в головной мозг оценивают с использованием критериев оценки ответа при нейроонкологических метастазах в головной мозг (RANO-BM).
• Возраст ≥ 18 лет и ≤ 70 лет.
• Клинический статус ECOG 0 или 1.

• Серологическое тестирование в течение 3 месяцев после включения в исследование (сбор опухолей):

  • Серонегативен на антитела к ВИЧ. (Исследуемое лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты с серопозитивным ВИЧ могут иметь пониженную иммунокомпетентность и, следовательно, могут быть менее чувствительными к исследуемому лечению и более восприимчивыми к его токсичности.)
  • Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и должен быть отрицательным на РНК ВГС.
  • Серонегативен в отношении анти-HBc, HBV/HCV/ВИЧ-1 NAT, анти-HTLV-I/II, анти-T.cruzi, Вирус Западного Нила NAT, анти-ЦМВ и RPR. (Примечание: могут потребоваться другие тесты на вирусы крови, как указано на веб-сайте FDA: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Гематология в течение 14 дней после включения в исследование:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мм^3 без поддержки филграстимом
  • Лейкоциты ≥ 3000/мм^3
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм^3
  • Гемоглобин > 8,0 г/дл. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого предела.

• Адекватная функция органов в течение 14 дней после включения в исследование определяется как:

  • АЛТ и АСТ в сыворотке ≤ 5,0 x ВГН
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,6 мг/дл
  • Общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤ 3,0 мг/дл.
• С момента предшествующей системной терапии к моменту, когда пациент получает препаративный режим, должно пройти более четырех недель, а острая токсичность должна снизиться до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго). Разрешена стандартная терапия, соответствующая заболеванию, между сбором опухоли и началом лечения флударабином и циклофосфамидом. Исследовательская терапия запрещена.

Примечание: пациенты могут подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение 3 недель после начала подготовительной терапии, пока все токсические эффекты не восстановятся до степени 1 или ниже.

• Готовы пройти амбулаторный немобилизованный лейкаферез (сбор 3 часа) перед забором опухоли
• Соглашается оставаться в столичном районе городов-побратимов (в пределах 1 часа езды от Университета Миннесоты) после введения CISH KO TIL в течение визита в конце лечения (День 28)
• Добровольное письменное согласие перед выполнением любых процедур, связанных с исследованием

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод или младенца. Женщины детородного возраста (определяемые как менструации в течение предыдущих 12 месяцев и/или ФСГ ≤ 40 МЕ/л) должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней после включения в исследование. Повторный отрицательный тест на беременность требуется в течение 7 дней после начала препаративной химиотерапии.
• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
• Сопутствующая оппортунистическая инфекция (лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к лечению и более восприимчивы к его токсичности).
• Активные системные инфекции, требующие противоинфекционного лечения, нарушения свертывания крови или любые другие активные серьезные медицинские заболевания.
• Сопутствующая системная стероидная терапия.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на циклофосфамид, флударабин или альдеслейкин в анамнезе.
• История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов.

• Документально подтвержденная ФВ ЛЖ ≤ 45% у пациентов:

  • Возраст ≥ 65 лет и/или
  • С клинически значимыми предсердными и/или желудочковыми аритмиями, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцией предсердий, желудочковой тахикардией, блокадой сердца второй или третьей степени, или ишемической болезнью сердца и/или болью в груди в анамнезе. Пациенты в возрасте до 65 лет с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, диабетом, артериальной гипертензией, ожирением) могут пройти кардиологическое обследование, как указано выше.
• Клинически значимый анамнез пациента, который, по мнению ИП, может поставить под угрозу способность пациента переносить высокие дозы альдеслейкина.

• Документально подтвержденный ОФВ1 ≤ 50% от ожидаемого у пациентов с:

  • Длительное курение сигарет (приблизительно 20 пачек в год в течение последних 2 лет) и/или
  • Симптомы дыхательной недостаточности
• Получение любых следственных агентов.

Подтверждение права до начала CY/FU:

В связи с задержкой в ​​10-12 недель или более между включением в исследование и началом исследуемого лечения должны быть соблюдены следующие критерии приемлемости:

• Клинический статус ECOG 0 или 1

• Гематологические показатели в течение 7 дней после начала лимфодеплетирующей химиотерапии:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мм^3 без поддержки филграстимом
  • Лейкоциты ≥ 3000/мм^3
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3
  • Гемоглобин > 8,0 г/дл. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого предела.

• Адекватная функция органов в течение 7 дней после начала лимфодеплетирующей химиотерапии:

  • АЛТ и АСТ в сыворотке ≤ 5,0 x ВГН
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,6 мг/дл
  • Общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤ 3,0 мг/дл.
• Серонегативные антитела к ВИЧ, антигены гепатита В и антитела к гепатиту С при тестировании в течение 3 месяцев после начала лимфодеплетирующей химиотерапии. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и иметь отрицательный результат на РНК ВГС.
• С момента введения последней дозы предшествующей системной терапии и начала лимфодеплетирующей химиотерапии должно пройти более четырех недель, а острая токсичность должна снизиться до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).
• Сексуально активные женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение всего периода лечения, начиная с 1-й дозы флударабина и в течение 4 месяцев после последней дозы альдеслейкина. Примеры эффективной контрацепции включают ВМС или имплантат плюс презерватив. Женщины, не способные к деторождению, определяются как те, у кого нет матки, перевязки фаллопиевых труб или постоянного прекращения функции яичников из-за отказа яичников или хирургического удаления яичников. Женщина также считается бесплодной по естественным причинам, если у нее аменорея в течение > 12 месяцев и/или уровень ФСГ > 40 МЕ/л.
• Отрицательный тест на беременность в течение 7 дней после начала лимфодеплетирующей химиотерапии у женщин детородного возраста.
• Никаких изменений в медицинском статусе или социальной ситуации, которые могли бы сделать участие в исследовании не в интересах пациента, по мнению назначающего исследователя.
• Продолжает соглашаться оставаться в столичном районе городов-побратимов (в пределах 1 часа езды от Университета Миннесоты) после введения CISH KO TIL в течение визита в конце лечения (День 28)
• Добровольно подписал форму согласия на исследуемое лечение в течение 28 дней до начала лимфодеплетирующей химиотерапии.