Een studie van gemetastaseerde gastro-intestinale kankers behandeld met tumor-infiltrerende lymfocyten waarin het gen dat codeert voor het intracellulaire immuuncontrolepunt CISH wordt geremd met behulp van CRISPR genetische manipulatie

Inclusiecriteria:

• Diagnose van gemetastaseerde gastro-intestinale epitheelkanker met progressieve ziekte na ten minste één eerstelijns standaardbehandeling. Indien beschikbaar, zal gearchiveerd weefsel van de oorspronkelijke diagnose worden verkregen voor onderzoekgerelateerde testen.
• Moet meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 met ten minste één laesie die is geïdentificeerd als resectabel voor TIL-generatie (minimumvolume van tumorweefsel vereist is 1 cm^2 als enkele massa of fragmenten) en ten minste één andere laesie die voldoet aan de RECIST-criteria voor meetbaar om te dienen als een indicator van ziekterespons. De locatie van de tumor voor het genereren van TIL en de gebruikte methode om te verkrijgen (d.w.z. laparoscopie, endoscopische echografie, enz.) worden bepaald op basis van de individuele ziekte van de patiënt.
• Patiënten met 3 of minder hersenmetastasen kleiner dan 1 cm in diameter en asymptomatisch komen in aanmerking. Laesies die zijn behandeld met stereotactische radiochirurgie moeten gedurende 1 maand na de behandeling klinisch stabiel zijn om in aanmerking te komen voor de patiënt. Patiënten met operatief verwijderde hersenmetastasen komen in aanmerking. Patiënten mogen geen systemische steroïden krijgen.
• Hersenmetastasen worden beoordeeld aan de hand van de Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastasen (RANO-BM) criteria.
• Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 70 jaar.
• Klinische prestatiestatus van ECOG 0 of 1.

• Serologische testen binnen 3 maanden na inschrijving voor de studie (tumorverzameling):

  • Seronegatief voor HIV-antilichaam. (De onderzoeksbehandeling die in dit protocol wordt geëvalueerd, is afhankelijk van een intact immuunsysteem. Patiënten die hiv-seropositief zijn, kunnen een verminderde immunocompetentie hebben en kunnen dus minder reageren op de onderzoeksbehandeling en gevoeliger zijn voor de toxiciteit ervan.)
  • Seronegatief voor hepatitis B-antigeen en seronegatief voor hepatitis C-antilichaam. Als de hepatitis C-antilichaamtest positief is, moet de patiënt worden getest op de aanwezigheid van antigeen door RT-PCR en HCV-RNA-negatief zijn.
  • Seronegatief voor anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, West Nile Virus NAT, anti-CMV en RPR. (Opmerking: er kunnen andere bloedvirale tests nodig zijn, zoals bijgewerkt op de FDA-website: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hematologie binnen 14 dagen na inschrijving voor de studie:

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1000/mm^3 zonder ondersteuning van filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm^3
  • Hemoglobine > 8,0 g/dl. Onderwerpen kunnen worden getransfundeerd om deze grens te bereiken.

• Adequate orgaanfunctie binnen 14 dagen na inschrijving voor de studie, gedefinieerd als:

  • Serum ALAT en ASAT ≤ 5,0 x ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,6 mg/dl
  • Totaal bilirubine ≤ tot 2,0 mg/dl, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben.
• Er moeten meer dan vier weken zijn verstreken sinds de eerdere systemische therapie op het moment dat de patiënt het voorbereidende regime krijgt, en acute toxiciteiten moeten hersteld zijn tot graad 1 of minder (behalve voor toxiciteiten zoals alopecia of vitiligo). Aan de ziekte aangepaste standaardtherapie is toegestaan ​​tussen het verzamelen van de tumor en het starten van fludarabine en cyclofosfamide. Onderzoekstherapie is verboden.

Opmerking: Patiënten kunnen kleine chirurgische ingrepen hebben ondergaan binnen 3 weken na aanvang van de voorbereidende therapie, zolang alle toxiciteiten zijn hersteld tot graad 1 of minder.

• Bereid om poliklinische niet-gemobiliseerde leukaferese te ondergaan (3 uur verzameling) voorafgaand aan de tumorverzameling
• Stemt ermee in om in het grootstedelijk gebied van Twin Cities te blijven (binnen 1 uur rijden van de Universiteit van Minnesota) na de CISH KO TILs-infusie tot en met het einde van de behandeling (dag 28)
• Vrijwillige schriftelijke toestemming voorafgaand aan de uitvoering van onderzoeksgerelateerde procedures

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger of borstvoeding vanwege de potentieel gevaarlijke effecten van de behandeling op de foetus of baby. Vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als menstruatie binnen de afgelopen 12 maanden en/of FSH ≤ 40 IE/L) moeten binnen 7 dagen na inschrijving een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) ondergaan. Een herhaalde negatieve zwangerschapstest is vereist binnen 7 dagen na aanvang van de voorbereidende chemotherapie.
• Elke vorm van primaire immunodeficiëntie (zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease).
• Gelijktijdige opportunistische infectie (de behandeling die in dit protocol wordt geëvalueerd, is afhankelijk van een intact immuunsysteem. Patiënten met verminderde immuuncompetentie reageren mogelijk minder goed op de behandeling en zijn vatbaarder voor de toxiciteit ervan).
• Actieve systemische infecties die anti-infectieuze behandeling vereisen, stollingsstoornissen of andere actieve ernstige medische aandoeningen.
• Gelijktijdige systemische therapie met steroïden.
• Geschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op cyclofosfamide, fludarabine of aldesleukine.
• Geschiedenis van coronaire revascularisatie of ischemische symptomen.

• Gedocumenteerde LVEF ≤ 45% getest bij patiënten:

  • Leeftijd ≥ 65 jaar en/of
  • Met klinisch significante atriale en/of ventriculaire aritmieën, inclusief maar niet beperkt tot: atriale fibrillatie, ventriculaire tachycardie, tweede- of derdegraads hartblok, of een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte en/of pijn op de borst. Patiënten < 65 jaar die zich presenteren met cardiale risicofactoren (bijv. diabetes, hypertensie, obesitas) kunnen cardiale evaluatie ondergaan zoals hierboven vermeld.
• Klinisch significante patiëntgeschiedenis die naar het oordeel van de PI het vermogen van de patiënt om een ​​hoge dosis aldesleukine te verdragen in gevaar zou brengen.

• Gedocumenteerde FEV1 ≤ 50% voorspeld getest bij patiënten met:

  • Een langdurige geschiedenis van het roken van sigaretten (ongeveer 20 pakjes/jaar in de afgelopen 2 jaar) en/of
  • Symptomen van ademhalingsstoornissen
• Eventuele onderzoeksagenten ontvangen.

Bevestiging van geschiktheid voorafgaand aan CY/FU-start:

Vanwege een vertraging van 10-12 weken of meer tussen de inschrijving voor de studie en de start van de studiebehandeling, moet aan de volgende geschiktheidscriteria worden voldaan:

• Klinische prestatiestatus van ECOG 0 of 1

• Hematologie binnen 7 dagen na het starten van chemotherapie voor lymfodepletie:

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1000/mm^3 zonder ondersteuning van filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3
  • Hemoglobine > 8,0 g/dl. Onderwerpen kunnen worden getransfundeerd om deze grens te bereiken.

• Adequate orgaanfunctie binnen 7 dagen na het starten van lymfodepletiechemotherapie:

  • Serum ALAT en ASAT ≤ 5,0 x ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,6 mg/dl
  • Totaal bilirubine ≤ tot 2,0 mg/dl, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben.
• Seronegatief voor HIV-antilichaam, hepatitis B-antigeen en hepatitis C-antilichaam zoals getest binnen 3 maanden na aanvang van lymfodepletiechemotherapie. Als de hepatitis C-antilichaamtest positief is, moet de patiënt worden getest op de aanwezigheid van antigeen door RT-PCR en HCV-RNA-negatief zijn
• Er moeten meer dan vier weken zijn verstreken sinds de laatste dosis van eerdere systemische therapie en de start van de lymfodepletiechemotherapie, en acute toxiciteiten moeten hersteld zijn tot graad 1 of lager (behalve voor toxiciteiten zoals alopecia of vitiligo).
• Seksueel actieve vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken voor de duur van de studiebehandeling, beginnend met de 1e dosis fludarabine en gedurende 4 maanden na de laatste dosis aldesleukin. Voorbeelden van effectieve anticonceptie zijn een spiraaltje of implantaat plus een condoom. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als vrouwen die geen baarmoeder hebben, geen ligatie van de eileiders of een permanente stopzetting van de ovariële functie als gevolg van falen van de eierstokken of chirurgische verwijdering van de eierstokken. Een vrouw wordt ook verondersteld onvruchtbaar te zijn door natuurlijke oorzaken als ze > 12 maanden amenorroe heeft en/of een FSH > 40 IE/L heeft.
• Negatieve zwangerschapstest binnen 7 dagen na aanvang van lymfodepletiechemotherapie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• Geen verandering in medische status of sociale situatie waardoor deelname aan de studie niet in het belang van de patiënt zou zijn volgens de inschrijvende onderzoeker.
• Blijft ermee instemmen om in het grootstedelijk gebied van Twin Cities te blijven (binnen 1 uur rijden van de Universiteit van Minnesota) na de CISH KO TILs-infusie tot en met het bezoek aan het einde van de behandeling (dag 28)
• Vrijwillig het toestemmingsformulier voor de studiebehandeling ondertekend binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de lymfodepletiechemotherapie.