Oral og fekal mikrobiotaanalyse hos pasienter med rektalkreft som krever preoperativ terapi før kirurgi, og korrelasjon med respons (MICROBRECT)

Introduksjon:

Bekkenstrålebehandling (VMAT) og kjemoterapi brukes ved margin-truet endetarmskreft for å redusere kreften og oppnå en klar periferien reseksjonsmargin (CRM), som letter potensielt kurativ kirurgi. I 15 til 20 % av tilfellene behandler preoperativ kjemoradioterapi potensielt kreften fullstendig, noe som øker muligheten for å unngå kirurgi helt. Å øke antallet pasienter som er i stand til å bli helbredet uten kirurgi er en forskningsprioritet for NCRI Colorectal Studies Group i Storbritannia. Andre pasienter har en viss reduksjon i størrelsen på maligniteten (en delvis respons) og andre har minimal respons på den preoperative behandlingen. Foreløpig er det fortsatt uklart med hensyn til mekanismen for responsen til kreften på neoadjuvant terapi.

Det er viktig å forstå hvilke biologiske faktorer som påvirker responsen for å forbedre resultatene ved endetarmskreft. Det er bevis på at det medfødte immunsystemet har en rolle i graden av respons. En økt grad av respons (målt ved tumorregresjonsgradering) er assosiert med en økt overflod av CD56+ve-celler (natural killer (NK)). I musemodeller kan tarmmikrobiomet modulere det tumorimmune mikromiljøet og T-celleresponsene ved tykktarmskreft. I tillegg er noen bakterier som er assosiert med tykktarmskreft, slik som F. nucleatum, hjemmehørende i menneskets munnhule, og bevis på at pasienter med tykktarmskreft har en særegen oral mikrobiota.

Kliniske studier er nødvendig for å undersøke rollen til det orale og fekale mikrobiomet som respons på preoperativ behandling. Hvis det er bevis på en assosiasjon, vil utfordringen være å undersøke om dette kan moduleres for å øke responsen. Alternativt kan mikrobiotaprofilen før behandlingen brukes som en prediktor for respons på neoadjuvant terapi.

Dette er en pilotstudie for å vurdere gjennomførbarheten og akseptabiliteten for pasienter ved å gi avførings- og spyttprøver før kreftbehandling. Etterforskerne vil også vurdere om det er noen potensielle sammenhenger mellom vertsmikrobiell flora og kjemoradioterapirespons

Studere design:

Pasienter med et biopsipåvist rektalt adenokarsinom har stadieundersøkelser, og disse diskuteres ved et multidisiplinært team for kolorektal kreft (CRC). Hvis CRM er truet eller involvert, vil det være standard praksis å anbefale preoperativ strålebehandling.

Det første trinnet for kvalifiserte pasienter er tildeling til en rådgivende kolorektalkirurg, som vil møte pasienten for å bekrefte standardplanen for behandling.

Det andre trinnet er å avtale en poliklinisk time for å se en klinisk onkolog. Ved denne avtalen diskuteres begrunnelsen, praktiske aspekter og potensielle bivirkninger ved preoperativ terapi. I tillegg vil det tredje trinnet, som er en diskusjon rundt studieplanen, for å samle inn og analysere både oral og fekal mikrobiota før bekkenbehandling og igjen pre-kirurgi. Et skriftlig pasientinformasjonsark gis til pasienten som skal vurderes hjemme.

Bekkenstrålebehandling gis som poliklinisk. Det første trinnet er å konturere den relevante anatomien, inkludert tumor og assosierte lymfeknuter, samt normale organer som vi ønsker å begrense strålingsdosen som mottas. Denne kontureringen og utarbeidelsen av en strålebehandlingsplan kan ta opptil to uker, så det er god tid til 4. trinn, nemlig at pasienten vurderer om de ønsker å delta i studien. Hvis pasienten bestemmer seg for å delta i studien, vil de signere og datere et samtykkeskjema.

Trinn 5 - For pasienter som bestemmer seg for å gå inn i studien, er det femte trinnet å arrangere innsamling av både orale og fekale prøver for analyse før bekkenstrålebehandlingen starter (som poliklinisk pasient). Den orale prøven vil bli tatt på strålebehandlingsavdelingen før første behandling, og pasienten kan velge å ta avføringsprøven enten hjemme eller på klinikken, både den dagen de skal starte strålebehandlingen.

Pasienten fortsetter med strålebehandlingen og ved avslutning er det bevisst 7 til 8 ukers ventetid, for å la behandlingen ha effekt på svulsten, samt la eventuelle bivirkninger avgjøre. Etter behandlingsgapet får pasienten en ny MR-skanning av bekkenet, gjennomgått ved en CRC MDT, for å vurdere om CRM nå er klar, slik at pasienten kan fortsette til potensielt kurativ kirurgi.

Trinn 6 - For pasienter med en klar CRM vil et andre sett med orale og fekale prøver for analyse bli samlet inn dagen før operasjonen. Igjen har pasienten muligheten til å hente avføringsdonasjonen hjemme, og ta den med seg, eller på klinikken.

Trinn 7 - Den kirurgiske prøven tas fra teater og bringes direkte til patologiavdelingen av et medlem av biodepotpersonalet, i henhold til standard praksis. Patologen, sammen med et medlem av biodepotpersonalet, vil samle inn prøver fra lumen på prøven, fra svulsten og fjern normal slimhinne for mikrobiota og metabolittanalyse. Selve svulsten vurderes ved hjelp av en standardisert tilnærming, og enhver respons graderes ved hjelp av et validert og publisert system.

Trinn 8 - Sammenligning av resultatene pre-post-bekken strålebehandling mikrobiota og metabolitter, og en innledende sammenligning med patologi respons gradering. Siden det er 15-20 % mulighet for en fullstendig klinisk respons (cCR), kan disse pasientene ønske å gå inn i programmet for aktiv overvåking. Den fekale og orale mikrobiotaen til cCR vil også bli analysert i løpet av denne studien. Prøvene av de individene som ikke har en klar CRM og ikke går videre til kirurgi vil bli analysert som en egen undergruppe av kohorten

Det vil ikke være krav om ytterligere klinikkbesøk for noen pasienter som deltar i studien. Det vil være ekstra tid under de første klinikkbesøkene til å diskutere studien og svare på eventuelle spørsmål. Innhenting av skriftlig samtykke vil bli tidsbestemt med ett av besøkene for planlegging og forberedelse av strålebehandling, og siden det er 60 minutters ventetid på at oral kontrast når tynntarmen under det første CT-simulatorbesøket for strålebehandling, vil det ikke være noen ekstra tid å vente for pasienten.

Innsamlingen av alle studieprøver vil bli koordinert med rutinebesøk på sykehus, for å sikre at ingen ytterligere besøk vil være nødvendig for en pasient som deltar i studien. Totalt skal 25 pasienter rekrutteres.