Analýza orální a fekální mikroflóry u pacientů s rektálním karcinomem vyžadujícím předoperační terapii před operací a korelace s odpovědí (MICROBRECT)

Úvod:

Pánevní radioterapie (VMAT) a chemoterapie se používají u okrajově ohroženého karcinomu rekta ke snížení karcinomu a dosažení jasného cirkumferenčního resekčního okraje (CRM), což usnadňuje potenciálně kurativní chirurgický zákrok. V 15 až 20 % případů předoperační chemoradioterapie potenciálně zcela vyléčí rakovinu a zvyšuje možnost vyhnout se operaci úplně. Zvýšení počtu pacientů, kteří mohou být vyléčeni bez operace, je prioritou výzkumu pro NCRI Colorectal Studies Group ve Velké Británii. Jiní pacienti mají určitou redukci velikosti malignity (částečná odpověď) a jiní mají minimální odpověď na předoperační terapii. Dosud zůstává nejasný mechanismus odpovědi rakoviny na neoadjuvantní terapii.

Pochopení toho, jaké biologické faktory ovlivňují odpověď, je důležité pro zlepšení výsledků u rakoviny konečníku. Existují důkazy, že vrozený imunitní systém hraje roli ve stupni reakce. Zvýšený stupeň odezvy (měřeno hodnocením regrese nádoru) je spojen se zvýšeným množstvím přirozených zabíječů (NK) CD56+ve buněk. Na myších modelech může střevní mikrobiom modulovat nádorově imunní mikroprostředí a reakce T buněk u rakoviny tlustého střeva. Kromě toho některé bakterie, které jsou spojovány s kolorektálním karcinomem, jako je F. nucleatum, jsou původní v lidské ústní dutině a důkaz, že pacienti s kolorektálním karcinomem mají výraznou orální mikroflóru.

Klinické studie jsou potřebné ke zkoumání role orálního a fekálního mikrobiomu v reakci na předoperační léčbu. Pokud existují důkazy o asociaci, pak bude výzvou prozkoumat, zda to lze upravit tak, aby se zvýšila odezva. Alternativně může být profil mikroflóry před léčbou použit jako prediktor odpovědi na neoadjuvantní terapii.

Jedná se o pilotní studii k posouzení proveditelnosti a přijatelnosti pro pacienty při poskytování vzorků stolice a slin před léčbou rakoviny. Výzkumníci také posoudí, zda existují nějaké potenciální vazby mezi hostitelskou mikrobiální flórou a odpovědí na chemoradioterapii

Studovat design:

Pacienti s biopsií prokázaným rektálním adenokarcinomem mají vyšetření stagingu a tato jsou diskutována v multidisciplinárním týmu pro kolorektální karcinom (CRC) Multidisciplinary Team (MDT). Pokud je CRM ohrožena nebo je zapojena, bylo by standardní praxí doporučit předoperační radioterapii.

Prvním krokem pro způsobilé pacienty je přidělení konzultantovi kolorektálního chirurga, který se s pacientem setká, aby potvrdil standardní plán léčby.

2. krokem je sjednání ambulantní návštěvy klinického onkologa. Při této schůzce jsou diskutovány důvody, praktické aspekty a potenciální vedlejší účinky předoperační terapie. Kromě toho bude proveden 3. krok, kterým je diskuse o plánu studie, ke sběru a analýze orální a fekální mikrobioty před pánevní léčbou a opět před operací. Pacientovi je předán písemný list s informacemi o pacientovi, který si může doma zvážit.

Radioterapie pánve se provádí ambulantně. Prvním krokem je konturování příslušné anatomie, včetně nádoru a souvisejících lymfatických uzlin, stejně jako normálních orgánů, u kterých chceme omezit dávku přijatého záření. Toto konturování a příprava radioterapeutického plánu může trvat až dva týdny, takže je dostatek času na 4. krok, konkrétně na zvážení pacienta, zda se chce studie zúčastnit. Pokud se pacient rozhodne vstoupit do studie, podepíše a datuje formulář souhlasu.

Krok 5 – Pro pacienty, kteří se rozhodnou vstoupit do studie, je 5. krokem zajištění odběru vzorků úst a stolice k analýze před zahájením radioterapie pánve (jako ambulantní pacient). Vzorek z úst bude odebrán na radioterapeutickém oddělení před prvním ošetřením a pacient si může vybrat odběr vzorku stolice buď doma, nebo na klinice, obojí v den, kdy má zahájit radioterapii.

Pacient pokračuje v radioterapii a po jejím dokončení se záměrně čeká 7 až 8 týdnů, aby léčba měla účinek na nádor a umožnilo se urovnání případných vedlejších účinků. Po přestávce v léčbě pacient podstoupí další vyšetření MRI pánve, zkontrolované na CRC MDT, aby se posoudilo, zda je CRM nyní čisté, což pacientovi umožní přistoupit k potenciálně léčebné operaci.

Krok 6 – U pacientů s jasným CRM bude den před operací odebrána druhá sada vzorků úst a stolice pro analýzu. Pacient má opět možnost vyzvednout si fekální dar doma a přinést ho s sebou nebo na kliniku.

Krok 7 – Chirurgický vzorek je odebrán z ordinace a přivezen přímo na patologické oddělení členem personálu biodepozitáře podle standardní praxe. Patolog společně s pracovníkem biodepozitáře odebere vzorky z lumen vzorku, z nádoru a vzdálené normální sliznice pro analýzu mikrobioty a metabolitů. Samotný nádor je hodnocen pomocí standardizovaného přístupu a jakákoli odpověď je hodnocena pomocí ověřeného a publikovaného systému.

Krok 8 – Porovnání výsledků mikrobioty a metabolitů před pánevní radioterapií a počáteční srovnání se stupněm patologické odpovědi. Protože existuje 15–20% možnost úplné klinické odpovědi (cCR), tito pacienti mohou chtít vstoupit do programu „aktivního sledování“. Během této studie bude také analyzována fekální a orální mikrobiota cCR. Vzorky těch jedinců, kteří nemají jasný CRM a nepostoupí k operaci, budou analyzovány jako samostatná podskupina kohorty

U žádného pacienta účastnícího se studie nebude vyžadováno žádné další navštěvování kliniky. Během úvodních návštěv kliniky bude dostatek času na projednání studie a zodpovězení případných otázek. Získání písemného souhlasu bude načasováno s jednou z návštěv pro plánování a přípravu radioterapie, a protože se čeká 60 minut, než se perorální kontrast dostane do tenkého střeva během první návštěvy radioterapeutického CT simulátoru, nebude čekat žádná další doba. pro pacienta.

Sběr všech vzorků pro studii bude koordinován s rutinními návštěvami nemocnice, aby bylo zajištěno, že u pacienta účastnícího se studie nebudou vyžadovány žádné další návštěvy. Celkem bude přijato 25 pacientů.