Análise da microbiota oral e fecal em pacientes com câncer retal que requerem terapia pré-operatória antes da cirurgia e correlação com a resposta (MICROBRECT)

Introdução:

A radioterapia pélvica (VMAT) e a quimioterapia são usadas no câncer retal com margem ameaçada para reduzir o câncer e obter uma margem de ressecção circunferencial clara (CRM), facilitando a cirurgia potencialmente curativa. Em 15 a 20% dos casos, a quimiorradioterapia pré-operatória potencialmente trata completamente o câncer, aumentando a possibilidade de evitar completamente a cirurgia. Aumentar o número de pacientes que podem ser curados sem cirurgia é uma prioridade de pesquisa para o NCRI Colorectal Studies Group no Reino Unido. Outros pacientes têm alguma redução no tamanho da malignidade (uma resposta parcial) e outros têm uma resposta mínima à terapia pré-operatória. Até o momento, ainda não está claro o mecanismo de resposta do câncer à terapia neoadjuvante.

Compreender quais fatores biológicos influenciam a resposta é importante para melhorar os resultados no câncer retal. Há evidências de que o sistema imune inato tem um papel no grau de resposta. Um aumento do grau de resposta (conforme medido pela graduação de regressão do tumor) está associado a um aumento da abundância de células CD56+ve natural killer (NK). Em modelos de camundongos, o microbioma intestinal pode modular o microambiente imune ao tumor e as respostas das células T no câncer de cólon. Além disso, algumas bactérias associadas ao câncer colorretal, como F. ​​nucleatum, são nativas da cavidade oral humana e evidenciam que os pacientes com câncer colorretal têm uma microbiota oral distinta.

Estudos clínicos são necessários para investigar o papel do microbioma oral e fecal em resposta ao tratamento pré-operatório. Se houver evidência de uma associação, o desafio será explorar se isso pode ser modulado para aumentar a resposta. Alternativamente, o perfil da microbiota pré-tratamento pode ser usado como preditor de resposta à terapia neoadjuvante.

Este é um estudo piloto para avaliar a viabilidade e aceitabilidade dos pacientes em fornecer amostras de fezes e saliva antes do tratamento do câncer. Os investigadores também avaliarão se há alguma ligação potencial entre a flora microbiana do hospedeiro e a resposta à quimiorradioterapia

Design de estudo:

Pacientes com adenocarcinoma retal comprovado por biópsia têm investigações de estadiamento, e estas são discutidas em uma Equipe Multidisciplinar (MDT) de Câncer Colorretal (CRC). Se o CRM estiver ameaçado ou envolvido, seria uma prática padrão recomendar a radioterapia pré-operatória.

A primeira etapa para pacientes elegíveis é alocação a um cirurgião colorretal consultor, que se reunirá com o paciente para confirmar o plano padrão de tratamento.

O segundo passo é marcar uma consulta ambulatorial para ver um oncologista clínico. Nesta consulta são discutidos os fundamentos, aspectos práticos e potenciais efeitos colaterais da terapia pré-operatória. Além disso, será realizada a 3ª etapa, que é uma discussão em torno do plano de estudo, para coletar e analisar a microbiota oral e fecal, tratamento pré-pélvico e novamente pré-cirurgia. Uma folha de informações escritas do paciente é entregue ao paciente para consideração em casa.

A radioterapia pélvica é administrada como paciente ambulatorial. O primeiro passo é contornar a anatomia relevante, incluindo tumor e gânglios linfáticos associados, bem como órgãos normais que queremos limitar a dose de radiação recebida. Este contorno e preparação de um plano de radioterapia pode levar até duas semanas, portanto, há muito tempo para a 4ª etapa, ou seja, o paciente considerando se deseja participar do estudo. Se o paciente decidir entrar no estudo, ele assinará e datará um formulário de consentimento.

Etapa 5 - Para os pacientes que decidem entrar no estudo, a 5ª etapa é providenciar a coleta de amostras orais e fecais para análise antes de iniciar a radioterapia pélvica (como paciente ambulatorial). A amostra oral será recolhida no serviço de radioterapia antes do primeiro tratamento, podendo o doente optar por recolher a amostra fecal em casa ou na clínica, ambas no dia previsto para o início da radioterapia.

O paciente continua a radioterapia e, no final, há uma espera deliberada de 7 a 8 semanas, para permitir que o tratamento tenha efeito sobre o tumor, além de permitir que quaisquer efeitos colaterais se resolvam. Após o intervalo de tratamento, o paciente faz outra ressonância magnética pélvica, revisada em um CRC MDT, para avaliar se o CRM agora está claro, permitindo que o paciente prossiga para uma cirurgia potencialmente curativa.

Etapa 6 - Para pacientes com um CRM claro, um segundo conjunto de amostras orais e fecais para análise será coletado no dia anterior à cirurgia. Novamente o paciente tem a opção de recolher a doação fecal em casa, e trazê-la consigo, ou na clínica.

Etapa 7 - O espécime cirúrgico é coletado do centro cirúrgico e levado diretamente ao departamento de patologia por um membro da equipe do biodepositório, de acordo com a prática padrão. O patologista, juntamente com um membro da equipe de biodepósito, coletará amostras do lúmen da amostra, do tumor e da mucosa normal distante para análise da microbiota e metabólitos. O próprio tumor é avaliado usando uma abordagem padronizada e qualquer resposta classificada usando um sistema validado e publicado.

Passo 8 - Comparação dos resultados microbiota e metabólitos pré-pós-radioterapia pélvica, e uma comparação inicial com a graduação da resposta patológica. Como existe uma possibilidade de 15-20% de uma resposta clínica completa (cCR), esses pacientes podem desejar entrar no programa de 'vigilância ativa'. A microbiota fecal e oral do cCR também será analisada durante este estudo. As amostras daqueles indivíduos que não têm um CRM claro e não evoluem para a cirurgia serão analisadas como um subgrupo separado da coorte

Não haverá necessidade de visitas clínicas adicionais para quaisquer pacientes que participem do estudo. Haverá tempo adicional durante as visitas clínicas iniciais, para discutir o estudo e responder a quaisquer perguntas. A obtenção do consentimento por escrito será cronometrada com uma das visitas para planejamento e preparação da radioterapia e, como há uma espera de 60 minutos para que o contraste oral chegue ao intestino delgado durante a primeira visita do simulador de TC de radioterapia, não haverá tempo adicional de espera para o paciente.

A coleta de todas as amostras do estudo será coordenada com visitas de rotina ao hospital, para garantir que nenhuma visita adicional seja necessária para um paciente que fará parte do estudo. Um total de 25 pacientes serão recrutados.