Análisis de microbiota oral y fecal en pacientes con cáncer de recto que requieren terapia preoperatoria antes de la cirugía y correlación con la respuesta (MICROBRECT)

Introducción:

La radioterapia pélvica (VMAT) y la quimioterapia se utilizan en el cáncer de recto amenazado en el margen para reducir el cáncer y lograr un margen de resección circunferencial (CRM) claro, lo que facilita la cirugía potencialmente curativa. En el 15 al 20% de los casos, la quimiorradioterapia preoperatoria potencialmente trata completamente el cáncer, lo que aumenta la posibilidad de evitar la cirugía por completo. Aumentar el número de pacientes que pueden curarse sin cirugía es una prioridad de investigación para el Grupo de Estudios Colorrectales del NCRI en el Reino Unido. Otros pacientes tienen alguna reducción en el tamaño de la malignidad (una respuesta parcial) y otros tienen una respuesta mínima a la terapia preoperatoria. Hasta el momento, no está claro el mecanismo de respuesta del cáncer a la terapia neoadyuvante.

Comprender qué factores biológicos influyen en la respuesta es importante para mejorar los resultados en el cáncer de recto. Hay evidencia de que el sistema inmunitario innato tiene un papel en el grado de respuesta. Un mayor grado de respuesta (medido por la clasificación de la regresión del tumor) está asociado con una mayor abundancia de células asesinas naturales (NK) CD56+ve. En modelos de ratón, el microbioma intestinal puede modular el microambiente inmune al tumor y las respuestas de las células T en el cáncer de colon. Además, algunas bacterias que están asociadas con el cáncer colorrectal, como F. ​​nucleatum, son autóctonas de la cavidad oral humana y evidencian que los pacientes con cáncer colorrectal tienen una microbiota oral distintiva.

Se necesitan estudios clínicos para investigar el papel del microbioma oral y fecal en respuesta al tratamiento preoperatorio. Si hay evidencia de una asociación, el desafío será explorar si esto se puede modular para aumentar la respuesta. Alternativamente, el perfil de microbiota previo al tratamiento puede usarse como predictor de respuesta a la terapia neoadyuvante.

Este es un estudio piloto para evaluar la viabilidad y aceptabilidad de los pacientes en el suministro de muestras de saliva y heces antes del tratamiento del cáncer. Los investigadores también evaluarán si existen vínculos potenciales entre la flora microbiana del huésped y la respuesta a la quimiorradioterapia.

Diseño del estudio:

Los pacientes con un adenocarcinoma rectal comprobado por biopsia tienen investigaciones de estadificación, y estas se analizan en un Equipo multidisciplinario (MDT) de cáncer colorrectal (CRC). Si el CRM está amenazado o involucrado, entonces sería una práctica estándar recomendar radioterapia preoperatoria.

El primer paso para los pacientes elegibles es la asignación a un cirujano colorrectal consultor, quien se reunirá con el paciente para confirmar el plan estándar de tratamiento.

El segundo paso es programar una cita ambulatoria para ver a un oncólogo clínico. En esta cita se discuten los fundamentos, los aspectos prácticos y los posibles efectos secundarios de la terapia preoperatoria. Además, se llevará a cabo el tercer paso, que es una discusión sobre el plan de estudio, para recopilar y analizar la microbiota oral y fecal antes del tratamiento pélvico y nuevamente antes de la cirugía. Se le entrega una hoja de información escrita al paciente para que la considere en casa.

La radioterapia pélvica se administra de forma ambulatoria. El primer paso es contornear la anatomía relevante, incluidos el tumor y los ganglios linfáticos asociados, así como los órganos normales en los que queremos limitar la dosis de radiación recibida. Este contorno y preparación de un plan de radioterapia puede llevar hasta dos semanas, por lo que hay mucho tiempo para el cuarto paso, es decir, que el paciente considere si desea participar en el estudio. Si el paciente decide participar en el estudio, firmará y fechará un formulario de consentimiento.

Paso 5: para los pacientes que deciden participar en el estudio, el quinto paso consiste en organizar la recolección de muestras orales y fecales para su análisis antes de comenzar la radioterapia pélvica (como paciente ambulatorio). La muestra oral se recogerá en el departamento de radioterapia antes del primer tratamiento, y el paciente puede optar por recoger la muestra fecal en su domicilio o en la clínica, ambos el día que le corresponde el inicio de la radioterapia.

El paciente continúa con la radioterapia y al finalizar hay una espera deliberada de 7 a 8 semanas, para permitir que el tratamiento tenga un efecto sobre el tumor, así como para permitir que los efectos secundarios desaparezcan. Después de la brecha de tratamiento, el paciente tiene otra resonancia magnética pélvica, revisada en un CRC MDT, para evaluar si el CRM ahora está limpio, lo que permite que el paciente proceda a una cirugía potencialmente curativa.

Paso 6: para los pacientes con un CRM claro, se recolectará un segundo conjunto de muestras orales y fecales para su análisis el día anterior a la cirugía. Una vez más, el paciente tiene la opción de recoger la donación fecal en casa y traerla con ellos o en la clínica.

Paso 7: un miembro del personal del biodepósito recoge la muestra quirúrgica del quirófano y la lleva directamente al departamento de patología, según la práctica estándar. El patólogo, junto con un miembro del personal del biodepósito, recolectará muestras del lumen de la muestra, del tumor y de la mucosa normal distante para el análisis de microbiota y metabolitos. El tumor en sí se evalúa mediante un enfoque estandarizado y cualquier respuesta se califica mediante un sistema validado y publicado.

Paso 8: comparación de los resultados de la microbiota y los metabolitos antes y después de la radioterapia pélvica, y una comparación inicial con la clasificación de la respuesta patológica. Como existe una posibilidad del 15-20% de una respuesta clínica completa (cCR), estos pacientes pueden desear entrar en el programa de "vigilancia activa". La microbiota fecal y oral del cCR también se analizará durante este estudio. Las muestras de aquellas personas que no tengan un CRM claro y no avancen a la cirugía se analizarán como un subgrupo separado de la cohorte.

No se requerirán visitas adicionales a la clínica para ningún paciente que participe en el estudio. Habrá tiempo adicional durante las visitas clínicas iniciales para discutir el estudio y responder cualquier pregunta. La obtención del consentimiento por escrito se sincronizará con una de las visitas para la planificación y preparación de la radioterapia y, como hay una espera de 60 minutos para que el contraste oral llegue al intestino delgado durante la primera visita al simulador de TC de radioterapia, no habrá tiempo adicional de espera. para el paciente

La recolección de todas las muestras del estudio se coordinará con las visitas de rutina al hospital, para garantizar que no se requieran visitas adicionales para un paciente que participe en el estudio. Se reclutarán un total de 25 pacientes.