Oral och fekal mikrobiotaanalys hos patienter med rektalcancer som kräver preoperativ terapi före operation, och korrelation med respons (MICROBRECT)

Introduktion:

Bäckenstrålbehandling (VMAT) och kemoterapi används vid marginalhotad rektalcancer för att minska cancern och uppnå en tydlig periferien resektionsmarginal (CRM), vilket underlättar potentiellt botande kirurgi. I 15 till 20 % av fallen behandlar den preoperativa kemoradioterapin potentiellt cancern fullständigt, vilket ökar möjligheten att undvika operation helt. Att öka antalet patienter som kan bli botade utan kirurgi är en forskningsprioritet för NCRI Colorectal Studies Group i Storbritannien. Andra patienter har en viss minskning av malignitetens storlek (en partiell respons) och andra har ett minimalt svar på den preoperativa behandlingen. Ännu förblir det oklart beträffande mekanismen för cancerns svar på neoadjuvant terapi.

Att förstå vilka biologiska faktorer som påverkar responsen är viktigt för att förbättra resultaten vid rektalcancer. Det finns bevis för att det medfödda immunsystemet har en roll i graden av respons. En ökad grad av respons (mätt med tumörregressionsgradering) är associerad med ett ökat överflöd av CD56+ve-celler (natural killer (NK)). I musmodeller kan tarmmikrobiomet modulera den tumör-immuna mikromiljön och T-cellssvar i tjocktarmscancer. Dessutom är vissa bakterier som är associerade med kolorektal cancer, såsom F. nucleatum, inhemska i den mänskliga munhålan, och bevis på att patienter med kolorektal cancer har en distinkt oral mikrobiota.

Kliniska studier behövs för att undersöka rollen av det orala och fekala mikrobiomet som svar på preoperativ behandling. Om det finns bevis för ett samband, blir utmaningen att undersöka om detta kan moduleras för att öka responsen. Alternativt kan mikrobiotaprofilen före behandlingen användas som en prediktor för svar på neoadjuvant terapi.

Detta är en pilotstudie för att bedöma genomförbarheten och acceptansen för patienter att tillhandahålla avförings- och salivprover före cancerbehandling. Utredarna kommer också att bedöma om det finns några potentiella kopplingar mellan värdmikrobiell flora och kemoradioterapisvar

Studera design:

Patienter med ett biopsibeprövat rektalt adenokarcinom har stadieundersökningar, och dessa diskuteras i ett kolorektal cancer (CRC) multidisciplinärt team (MDT). Om CRM är hotad eller inblandad skulle det vara standardpraxis att rekommendera preoperativ strålbehandling.

Det första steget för berättigade patienter är tilldelning till en konsulterande kolorektalkirurg, som kommer att träffa patienten för att bekräfta standardplanen för behandling.

Det andra steget är att ordna en poliklinisk tid för att träffa en klinisk onkolog. Vid detta möte diskuteras motiveringen, praktiska aspekter och potentiella biverkningar av preoperativ terapi. Dessutom kommer det 3:e steget, som är en diskussion kring studieplanen, att samla in och analysera både oral och fekal mikrobiota före bäckenbehandling och återigen före operation. Ett skriftligt patientinformationsblad ges till patienten att överväga hemma.

Bäckenstrålbehandling ges som poliklinisk patient. Det första steget är att konturera den relevanta anatomin, inklusive tumörer och associerade lymfkörtlar, såväl som normala organ som vi vill begränsa den mottagna stråldosen. Denna konturering & förberedelse av en strålbehandlingsplan kan ta upp till två veckor, så det finns gott om tid för det 4:e steget, nämligen att patienten överväger om de vill delta i studien. Om patienten bestämmer sig för att gå in i studien kommer de att underteckna och datera ett samtyckesformulär.

Steg 5 - För patienter som bestämmer sig för att gå in i studien är det 5:e steget att arrangera insamling av både orala och fekala prover för analys innan man påbörjar bäckenstrålbehandlingen (som poliklinisk patient). Det orala provet kommer att samlas in på strålbehandlingsavdelningen innan den första behandlingen och patienten kan välja att ta avföringsprovet antingen hemma eller på kliniken, både den dag de ska påbörja strålbehandlingen.

Patienten fortsätter med strålbehandlingen och efter avslutad väntan väntas medvetet 7 till 8 veckor, för att behandlingen ska få effekt på tumören, samt att eventuella biverkningar ska lösa sig. Efter behandlingsgapet genomgår patienten ytterligare en MR-undersökning av bäckenet, granskad vid en CRC MDT, för att bedöma om CRM nu är klar, vilket gör att patienten kan fortsätta till potentiellt botande kirurgi.

Steg 6 - För patienter med ett tydligt CRM kommer en andra uppsättning orala och fekala prover för analys att samlas in dagen före operationen. Återigen har patienten möjlighet att hämta avföringsdonationen hemma och ta med den, eller på kliniken.

Steg 7 - Det kirurgiska provet tas från teatern och förs direkt till patologiavdelningen av en medlem av biodeponiets personal, enligt standardpraxis. Patologen, tillsammans med en medlem av biodeponiets personal, kommer att samla in prover från provets lumen, från tumören och avlägsna normala slemhinnor för analys av mikrobiota och metabolit. Tumören i sig bedöms med hjälp av ett standardiserat tillvägagångssätt och alla svar graderas med ett validerat och publicerat system.

Steg 8 - Jämförelse av resultaten pre-post-bäckenstrålbehandling mikrobiota och metaboliter, och en första jämförelse med patologisk svarsgradering. Eftersom det finns en 15-20 % möjlighet för ett fullständigt kliniskt svar (cCR), kan dessa patienter vilja gå in i programmet "aktiv övervakning". Den fekala och orala mikrobiotan av cCR kommer också att analyseras under denna studie. Proverna av de individer som inte har ett tydligt CRM och inte går vidare till operation kommer att analyseras som en separat undergrupp av kohorten

Det kommer inte att finnas något krav på ytterligare klinikbesök för några patienter som deltar i studien. Det kommer att finnas ytterligare tid under de första klinikbesöken för att diskutera studien och svara på eventuella frågor. Inhämtning av skriftligt samtycke kommer att tidsbestämmas med ett av besöken för planering och förberedelse av strålbehandling, och eftersom det är 60 minuters väntetid på att oral kontrast når tunntarmen under det första besöket med strålbehandlings-CT-simulator, kommer det inte att finnas någon extra tid att vänta för patienten.

Insamlingen av alla studieprover kommer att samordnas med rutinbesök på sjukhus, för att säkerställa att inga ytterligare besök skulle krävas för en patient som deltar i studien. Totalt kommer 25 patienter att rekryteras.