Orale en fecale microbiota-analyse bij patiënten met rectumkanker die preoperatieve therapie nodig hebben vóór de operatie, en correlatie met respons (MICROBRECT)

Invoering:

Bekkenradiotherapie (VMAT) en chemotherapie worden gebruikt bij met de marge bedreigde endeldarmkanker om de kanker te verminderen en een duidelijke circumferentiële resectiemarge (CRM) te bereiken, wat mogelijk curatieve chirurgie mogelijk maakt. In 15 tot 20% van de gevallen behandelt de pre-operatieve chemoradiotherapie de kanker mogelijk volledig, wat de mogelijkheid vergroot om een ​​operatie helemaal te vermijden. Het vergroten van het aantal patiënten dat zonder operatie kan worden genezen, is een onderzoeksprioriteit voor de NCRI Colorectal Studies Group in het VK. Bij andere patiënten is de maligniteit iets kleiner geworden (een gedeeltelijke respons) en bij anderen is de respons minimaal op de preoperatieve therapie. Tot nu toe blijft het onduidelijk wat het reactiemechanisme van de kanker op neoadjuvante therapie is.

Het is belangrijk om te begrijpen welke biologische factoren de respons beïnvloeden om de uitkomsten bij endeldarmkanker te verbeteren. Er zijn aanwijzingen dat het aangeboren immuunsysteem een ​​rol speelt in de mate van respons. Een verhoogde mate van respons (zoals gemeten door tumorregressiegrading) wordt in verband gebracht met een verhoogde overvloed aan natural killer (NK) CD56+ve-cellen. In muismodellen kan het darmmicrobioom de tumor-immuun micro-omgeving en T-celreacties bij darmkanker moduleren. Bovendien zijn sommige bacteriën die geassocieerd zijn met colorectale kanker, zoals F. nucleatum, inheems in de menselijke mondholte, en bewijzen dat patiënten met colorectale kanker een kenmerkende orale microbiota hebben.

Klinische studies zijn nodig om de rol van het orale en fecale microbioom als reactie op preoperatieve behandeling te onderzoeken. Als er aanwijzingen zijn voor een associatie, zal de uitdaging zijn om te onderzoeken of dit kan worden gemoduleerd om de respons te vergroten. Als alternatief kan het microbiotaprofiel van vóór de behandeling worden gebruikt als voorspeller van de respons op neoadjuvante therapie.

Dit is een pilootstudie om de haalbaarheid en aanvaardbaarheid voor patiënten te beoordelen van het verstrekken van feces- en speekselmonsters voorafgaand aan de behandeling van kanker. De onderzoekers zullen ook beoordelen of er mogelijke verbanden zijn tussen de microbiële gastheerflora en de respons op chemoradiotherapie

Studie opzet:

Patiënten met een door biopsie bewezen rectaal adenocarcinoom ondergaan stadiëringsonderzoeken en deze worden besproken in een multidisciplinair team (MDT) van colorectale kanker (CRC). Als de CRM wordt bedreigd of erbij betrokken is, zou het standaardpraktijk zijn om preoperatieve radiotherapie aan te bevelen.

De eerste stap voor in aanmerking komende patiënten is toewijzing aan een adviserende colorectale chirurg, die de patiënt zal ontmoeten om het standaardbehandelingsplan te bevestigen.

De 2e stap is het regelen van een poliklinische afspraak met een klinisch oncoloog. Bij deze afspraak worden de rationale, praktische aspecten en mogelijke bijwerkingen van preoperatieve therapie besproken. Daarnaast zal de 3e stap, een discussie rond het studieplan, worden ondernomen om zowel de orale als de fecale microbiota vóór de bekkenbehandeling en opnieuw de pre-operatie te verzamelen en te analyseren. Een schriftelijk patiënteninformatieblad wordt aan de patiënt gegeven om thuis te overwegen.

Bekkenbestraling wordt poliklinisch gegeven. De eerste stap is het contouren van de relevante anatomie, inclusief tumor en bijbehorende lymfeklieren, evenals normale organen waarvan we de ontvangen stralingsdosis willen beperken. Dit uittekenen & opstellen van een radiotherapieplan kan tot twee weken in beslag nemen, dus er is voldoende tijd voor de 4e stap, namelijk de patiënt die nadenkt over deelname aan het onderzoek. Als de patiënt besluit deel te nemen aan het onderzoek, ondertekenen en dateren ze een toestemmingsformulier.

Stap 5 - Voor patiënten die besluiten deel te nemen aan het onderzoek, is de 5e stap het regelen van het verzamelen van zowel orale als fecale monsters voor analyse voordat de bekkenradiotherapie wordt gestart (als poliklinische patiënt). Het oraal monster wordt voorafgaand aan de eerste behandeling afgenomen op de radiotherapieafdeling en de patiënt kan ervoor kiezen om het fecaal monster thuis of in de kliniek af te nemen, beide op de dag waarop de radiotherapie moet starten.

De patiënt gaat door met de radiotherapie en na voltooiing wordt er bewust 7 tot 8 weken gewacht, zodat de behandeling effect kan hebben op de tumor en eventuele bijwerkingen kunnen verdwijnen. Na de behandelingskloof ondergaat de patiënt nog een bekken-MRI-scan, beoordeeld bij een CRC MDT, om te beoordelen of de CRM nu vrij is, waardoor de patiënt kan overgaan tot een mogelijk curatieve operatie.

Stap 6 - Voor patiënten met een duidelijke CRM wordt een tweede set orale en fecale monsters voor analyse verzameld op de dag voorafgaand aan de operatie. Ook hier heeft de patiënt de keuze om de fecale donatie thuis op te halen en mee te nemen, of in de kliniek.

Stap 7 - Het chirurgische monster wordt uit het theater gehaald en rechtstreeks naar de pathologieafdeling gebracht door een medewerker van de biodepository, volgens de standaardpraktijk. De patholoog zal samen met een lid van het biodepository-personeel monsters nemen van het lumen van het monster, van de tumor en het normale slijmvlies op afstand voor microbiota- en metabolietanalyse. De tumor zelf wordt beoordeeld met behulp van een gestandaardiseerde benadering en elke respons wordt beoordeeld met behulp van een gevalideerd en gepubliceerd systeem.

Stap 8 - Vergelijking van de resultaten pre-post bekken radiotherapie microbiota & metabolieten, en een eerste vergelijking met de pathologie respons grading. Aangezien er een kans van 15-20% is op een complete klinische respons (cCR), willen deze patiënten mogelijk deelnemen aan het 'actieve surveillance'-programma. Tijdens dit onderzoek zal ook de fecale en orale microbiota van het cCR worden geanalyseerd. De steekproeven van die personen die geen duidelijke CRM hebben en niet doorgaan naar een operatie zullen worden geanalyseerd als een aparte subgroep van het cohort

Er zijn geen extra bezoeken aan de kliniek vereist voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen. Tijdens de eerste kliniekbezoeken zal er extra tijd zijn om de studie te bespreken en eventuele vragen te beantwoorden. Het verkrijgen van schriftelijke toestemming zal worden getimed met een van de bezoeken voor radiotherapieplanning en -voorbereiding, en aangezien er 60 minuten moet worden gewacht voordat oraal contrastmiddel de dunne darm bereikt tijdens het eerste bezoek aan de CT-simulator voor radiotherapie, is er geen extra wachttijd voor de patiënt.

Het verzamelen van alle onderzoeksmonsters zal worden gecoördineerd met routinebezoeken aan het ziekenhuis, om ervoor te zorgen dat er geen extra bezoeken nodig zijn voor een patiënt die aan het onderzoek deelneemt. In totaal zullen 25 patiënten worden geworven.