Analiza mikroflory jamy ustnej i kału u pacjentów z rakiem odbytnicy wymagających terapii przedoperacyjnej przed operacją i korelacja z odpowiedzią (MICROBRECT)

Wstęp:

Radioterapia miednicy (VMAT) i chemioterapia są stosowane w raku odbytnicy z zagrożeniem marginesu w celu zmniejszenia raka i uzyskania wyraźnego obwodowego marginesu resekcji (CRM), ułatwiając potencjalnie wyleczalną operację. W 15 do 20% przypadków przedoperacyjna chemioradioterapia potencjalnie całkowicie leczy nowotwór, dając możliwość całkowitego uniknięcia operacji. Zwiększenie liczby pacjentów, których można wyleczyć bez operacji, jest priorytetem badawczym NCRI Colorectal Studies Group w Wielkiej Brytanii. Inni pacjenci mają pewne zmniejszenie wielkości nowotworu (częściowa odpowiedź), a inni mają minimalną odpowiedź na terapię przedoperacyjną. Mechanizm odpowiedzi nowotworu na leczenie neoadiuwantowe pozostaje jak dotąd niejasny.

Zrozumienie, jakie czynniki biologiczne wpływają na odpowiedź, jest ważne dla poprawy wyników leczenia raka odbytnicy. Istnieją dowody na to, że wrodzony układ odpornościowy odgrywa rolę w stopniu odpowiedzi. Zwiększony stopień odpowiedzi (mierzony stopniem regresji guza) jest związany ze zwiększoną obfitością komórek NK CD56+ve. W modelach mysich mikrobiom jelitowy może modulować mikrośrodowisko odpornościowe na nowotwór i odpowiedzi komórek T w raku okrężnicy. Ponadto niektóre bakterie związane z rakiem jelita grubego, takie jak F. nucleatum, występują naturalnie w jamie ustnej człowieka i są dowodem na to, że pacjenci z rakiem jelita grubego mają charakterystyczną mikroflorę jamy ustnej.

Potrzebne są badania kliniczne w celu zbadania roli mikrobiomu jamy ustnej i kału w odpowiedzi na leczenie przedoperacyjne. Jeśli istnieją dowody na związek, wyzwaniem będzie zbadanie, czy można to modulować w celu zwiększenia odpowiedzi. Alternatywnie, profil mikroflory przed leczeniem może być wykorzystany jako predyktor odpowiedzi na terapię neoadjuwantową.

Jest to badanie pilotażowe mające na celu ocenę wykonalności i akceptacji pacjentów w dostarczaniu próbek kału i śliny przed rozpoczęciem leczenia raka. Badacze ocenią również, czy istnieją potencjalne powiązania między florą bakteryjną gospodarza a reakcją na chemioradioterapię

Projekt badania:

Pacjenci z gruczolakorakiem odbytnicy potwierdzonym biopsją mają badania określające stopień zaawansowania, które są omawiane w Zespole Wielodyscyplinarnym (MDT) zajmującym się rakiem jelita grubego (CRC). Jeśli CRM jest zagrożone lub zaangażowane, standardową praktyką byłoby zalecenie radioterapii przedoperacyjnej.

Pierwszym krokiem kwalifikujących się pacjentów jest przydział do konsultanta chirurga jelita grubego, który spotka się z pacjentem w celu potwierdzenia standardowego planu leczenia.

Drugim krokiem jest umówienie się na wizytę ambulatoryjną do onkologa klinicznego. Na tej wizycie omawiane są przesłanki, praktyczne aspekty i potencjalne skutki uboczne terapii przedoperacyjnej. Ponadto zostanie przeprowadzony trzeci krok, czyli dyskusja wokół planu badania, w celu zebrania i przeanalizowania mikroflory jamy ustnej i kału przed leczeniem miednicy i ponownie przed operacją. Pacjent otrzymuje pisemną kartę informacyjną pacjenta do rozważenia w domu.

Radioterapia miednicy prowadzona jest w trybie ambulatoryjnym. Pierwszym krokiem jest konturowanie odpowiedniej anatomii, w tym guza i powiązanych węzłów chłonnych, a także prawidłowych narządów, które chcemy ograniczyć otrzymywaną dawkę promieniowania. To konturowanie i przygotowanie planu radioterapii może zająć nawet dwa tygodnie, więc jest dużo czasu na krok 4, czyli zastanowienie się przez pacjenta, czy chce wziąć udział w badaniu. Jeśli pacjent zdecyduje się wziąć udział w badaniu, podpisze i opatrzy datą formularz zgody.

Krok 5 - Dla pacjentek, które zdecydują się na udział w badaniu, piątym krokiem jest zorganizowanie pobrania próbek z jamy ustnej i kału do analizy przed rozpoczęciem radioterapii miednicy (w trybie ambulatoryjnym). Próbka z jamy ustnej zostanie pobrana na oddziale radioterapii przed pierwszym zabiegiem, a pacjent może zdecydować się na pobranie próbki kału w domu lub w klinice, w obu przypadkach w dniu, w którym ma rozpocząć radioterapię.

Pacjent kontynuuje radioterapię, a po jej zakończeniu celowo odczekuje się od 7 do 8 tygodni, aby leczenie miało wpływ na guza, a także pozwoliło na ustąpienie skutków ubocznych. Po przerwie w leczeniu pacjentka ma kolejny skan MRI miednicy, który jest oceniany w CRC MDT, aby ocenić, czy CRM jest teraz czysty, umożliwiając pacjentce przystąpienie do potencjalnie leczniczej operacji.

Krok 6 – W przypadku pacjentów z wyraźnym CRM drugi zestaw próbek jamy ustnej i kału do analizy zostanie pobrany dzień przed operacją. Ponownie pacjent ma możliwość pobrania oddanego kału w domu i przyniesienia go ze sobą lub do kliniki.

Krok 7 - Próbka chirurgiczna jest pobierana z sali operacyjnej i dostarczana bezpośrednio do oddziału patologii przez członka personelu magazynu biologicznego, zgodnie ze standardową praktyką. Patolog wraz z członkiem personelu biodepozytowego pobierze próbki ze światła próbki, z guza i odległej normalnej błony śluzowej do analizy mikrobiomu i metabolitów. Sam guz jest oceniany przy użyciu standardowego podejścia, a każda odpowiedź jest oceniana przy użyciu zatwierdzonego i opublikowanego systemu.

Krok 8 – Porównanie wyników mikroflory i metabolitów przed i po radioterapii miednicy oraz wstępne porównanie z oceną odpowiedzi patologicznej. Ponieważ prawdopodobieństwo całkowitej odpowiedzi klinicznej (cCR) wynosi 15-20%, pacjenci ci mogą chcieć włączyć się w program „aktywnej obserwacji”. Podczas tego badania zostanie również przeanalizowana mikrobiota kałowa i jamy ustnej CCR. Próbki osób, które nie mają wyraźnego CRM i nie przechodzą do operacji, będą analizowane jako odrębna podgrupa kohorty

Nie będzie wymogu dodatkowych wizyt w klinice dla pacjentów biorących udział w badaniu. Podczas pierwszych wizyt w klinice będzie dodatkowy czas na omówienie badania i udzielenie odpowiedzi na wszelkie pytania. Uzyskanie pisemnej zgody zostanie zsynchronizowane z jedną z wizyt w celu planowania i przygotowania do radioterapii, a ponieważ podczas pierwszej wizyty w symulatorze CT do radioterapii trzeba czekać 60 minut, aż kontrast w jamie ustnej dotrze do jelita cienkiego, nie będzie dodatkowego czasu oczekiwania dla pacjenta.

Pobieranie wszystkich próbek do badań będzie skoordynowane z rutynowymi wizytami w szpitalu, aby upewnić się, że pacjent biorący udział w badaniu nie będzie wymagał dodatkowych wizyt. Łącznie zatrudnionych zostanie 25 pacjentów.