Orale und fäkale Mikrobiota-Analyse bei Patienten mit Rektumkarzinom, die vor der Operation eine präoperative Therapie benötigen, und Korrelation mit der Reaktion (MICROBRECT)

Einführung:

Beckenbestrahlung (VMAT) und Chemotherapie werden bei randbedrohtem Rektumkarzinom eingesetzt, um den Krebs zu reduzieren und einen klaren umlaufenden Resektionsrand (CRM) zu erreichen, was eine potenziell kurative Operation erleichtert. In 15 bis 20 % der Fälle kann der Krebs durch die präoperative Radiochemotherapie möglicherweise vollständig behandelt werden, sodass eine Operation möglicherweise ganz vermieden werden kann. Die Erhöhung der Zahl der Patienten, die ohne Operation geheilt werden können, ist eine Forschungspriorität der NCRI Colorectal Studies Group in Großbritannien. Bei anderen Patienten kommt es zu einer gewissen Verringerung der Größe des Malignoms (partielles Ansprechen), bei anderen kommt es zu einer minimalen Reaktion auf die präoperative Therapie. Bisher ist unklar, wie der Krebs auf eine neoadjuvante Therapie anspricht.

Um die Ergebnisse bei Rektumkarzinomen zu verbessern, ist es wichtig zu verstehen, welche biologischen Faktoren die Reaktion beeinflussen. Es gibt Hinweise darauf, dass das angeborene Immunsystem eine Rolle beim Ausmaß der Reaktion spielt. Ein erhöhter Grad der Reaktion (gemessen durch die Einstufung der Tumorregression) ist mit einer erhöhten Häufigkeit natürlicher Killerzellen (NK) CD56+ve verbunden. In Mausmodellen kann das Darmmikrobiom die tumorimmune Mikroumgebung und T-Zell-Reaktionen bei Dickdarmkrebs modulieren. Darüber hinaus sind einige Bakterien, die mit Darmkrebs in Verbindung gebracht werden, wie z. B. F. nucleatum, in der menschlichen Mundhöhle beheimatet, was darauf hindeutet, dass Patienten mit Darmkrebs über eine ausgeprägte orale Mikrobiota verfügen.

Klinische Studien sind erforderlich, um die Rolle des oralen und fäkalen Mikrobioms als Reaktion auf die präoperative Behandlung zu untersuchen. Wenn es Hinweise auf einen Zusammenhang gibt, besteht die Herausforderung darin, herauszufinden, ob dieser moduliert werden kann, um die Reaktion zu steigern. Alternativ kann das Mikrobiotaprofil vor der Behandlung möglicherweise als Prädiktor für das Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie verwendet werden.

Hierbei handelt es sich um eine Pilotstudie zur Beurteilung der Machbarkeit und Akzeptanz der Bereitstellung von Stuhl- und Speichelproben für Patienten vor der Krebsbehandlung. Die Forscher werden auch beurteilen, ob es mögliche Zusammenhänge zwischen der mikrobiellen Flora des Wirts und dem Ansprechen auf die Radiochemotherapie gibt

Studiendesign:

Bei Patienten mit einem durch eine Biopsie nachgewiesenen rektalen Adenokarzinom werden Stadieneinstufungsuntersuchungen durchgeführt, die in einem multidisziplinären Team (MDT) für Darmkrebs (CRC) besprochen werden. Wenn das CRM gefährdet oder betroffen ist, wäre es gängige Praxis, eine präoperative Strahlentherapie zu empfehlen.

Der erste Schritt für geeignete Patienten ist die Zuweisung an einen beratenden Darmchirurgen, der den Patienten trifft, um den Standardplan für die Behandlung zu bestätigen.

Der zweite Schritt besteht darin, einen ambulanten Termin bei einem klinischen Onkologen zu vereinbaren. Bei diesem Termin werden die Begründung, praktische Aspekte und mögliche Nebenwirkungen einer präoperativen Therapie besprochen. Darüber hinaus wird der dritte Schritt durchgeführt, bei dem es sich um eine Diskussion rund um den Studienplan handelt, um sowohl orale als auch fäkale Mikrobiota vor der Beckenbehandlung und erneut vor der Operation zu sammeln und zu analysieren. Dem Patienten wird ein schriftliches Patienteninformationsblatt ausgehändigt, das er zu Hause durchlesen kann.

Die Beckenbestrahlung erfolgt ambulant. Der erste Schritt besteht in der Konturierung der relevanten Anatomie, einschließlich des Tumors und der zugehörigen Lymphknoten sowie normaler Organe, um die Strahlendosis zu begrenzen. Diese Konturierung und Erstellung eines Strahlentherapieplans kann bis zu zwei Wochen dauern, so dass genügend Zeit für den vierten Schritt bleibt, nämlich die Überlegung des Patienten, ob er an der Studie teilnehmen möchte. Wenn sich der Patient für die Teilnahme an der Studie entscheidet, unterzeichnet und datiert er eine Einverständniserklärung.

Schritt 5 – Für Patienten, die sich für die Teilnahme an der Studie entscheiden, besteht der fünfte Schritt darin, die Entnahme von Mund- und Stuhlproben zur Analyse vor Beginn der Beckenbestrahlung (als ambulanter Patient) zu veranlassen. Die orale Probe wird vor der ersten Behandlung in der Strahlentherapieabteilung entnommen, und der Patient kann wählen, ob er die Stuhlprobe entweder zu Hause oder in der Klinik entnehmen möchte, jeweils am Tag, an dem er mit der Strahlentherapie beginnen soll.

Der Patient setzt die Strahlentherapie fort und nach Abschluss wird bewusst 7 bis 8 Wochen gewartet, damit die Behandlung ihre Wirkung auf den Tumor entfalten und etwaige Nebenwirkungen abklingen können. Nach Ablauf der Behandlungslücke wird der Patient einer weiteren Becken-MRT-Untersuchung unterzogen, die bei einem CRC-MDT überprüft wird, um festzustellen, ob das CRM nun klar ist, sodass der Patient mit einer möglicherweise kurativen Operation fortfahren kann.

Schritt 6 – Bei Patienten mit klarem CRM wird am Tag vor der Operation ein zweiter Satz Mund- und Stuhlproben zur Analyse entnommen. Auch hier hat der Patient die Möglichkeit, die Stuhlspende zu Hause abzuholen und mitzubringen oder in die Klinik zu bringen.

Schritt 7 – Die chirurgische Probe wird im Operationssaal abgeholt und von einem Mitarbeiter des Biodepots wie üblich direkt in die Pathologieabteilung gebracht. Der Pathologe wird zusammen mit einem Mitarbeiter des Biodepots Proben aus dem Lumen der Probe, aus dem Tumor und der entfernten normalen Schleimhaut für die Mikrobiota- und Metabolitenanalyse sammeln. Der Tumor selbst wird anhand eines standardisierten Ansatzes beurteilt und jede Reaktion wird anhand eines validierten und veröffentlichten Systems bewertet.

Schritt 8 – Vergleich der Ergebnisse der Mikrobiota und Metaboliten vor und nach der Beckenbestrahlung und ein erster Vergleich mit der Einstufung des pathologischen Ansprechens. Da die Wahrscheinlichkeit eines vollständigen klinischen Ansprechens (cCR) bei 15–20 % liegt, möchten diese Patienten möglicherweise am Programm der „aktiven Überwachung“ teilnehmen. Im Rahmen dieser Studie werden auch die fäkalen und oralen Mikrobiota des cCR analysiert. Die Stichproben derjenigen Personen, die kein klares CRM haben und sich keiner Operation unterziehen, werden als separate Untergruppe der Kohorte analysiert

Für die an der Studie teilnehmenden Patienten sind keine zusätzlichen Klinikbesuche erforderlich. Während der ersten Klinikbesuche wird es zusätzliche Zeit geben, um die Studie zu besprechen und etwaige Fragen zu beantworten. Die Einholung der schriftlichen Einwilligung wird zeitlich mit einem der Besuche zur Strahlentherapieplanung und -vorbereitung abgestimmt. Da beim ersten Besuch des Strahlentherapie-CT-Simulators 60 Minuten gewartet werden muss, bis das orale Kontrastmittel den Dünndarm erreicht, entsteht keine zusätzliche Wartezeit für den Patienten.

Die Entnahme aller Studienproben wird mit routinemäßigen Krankenhausbesuchen koordiniert, um sicherzustellen, dass für einen an der Studie teilnehmenden Patienten keine zusätzlichen Besuche erforderlich sind. Insgesamt werden 25 Patienten rekrutiert.