Анализ оральной и фекальной микробиоты у пациентов с раком прямой кишки, нуждающихся в предоперационной терапии перед операцией, и корреляция с ответом (MICROBRECT)

Введение:

Тазовая лучевая терапия (VMAT) и химиотерапия используются при раке прямой кишки с угрозой края, чтобы уменьшить рак и получить четкий круговой край резекции (CRM), облегчая потенциально излечивающую операцию. В 15-20% случаев предоперационная химиолучевая терапия потенциально полностью излечивает рак, что дает возможность вообще избежать хирургического вмешательства. Увеличение числа пациентов, которые могут быть вылечены без хирургического вмешательства, является приоритетом исследований для группы колоректальных исследований NCRI в Великобритании. У других пациентов наблюдается некоторое уменьшение размера опухоли (частичный ответ), а у других минимальный ответ на предоперационную терапию. До сих пор остается неясным механизм ответа рака на неоадъювантную терапию.

Понимание того, какие биологические факторы влияют на реакцию, важно для улучшения результатов лечения рака прямой кишки. Имеются данные о том, что врожденная иммунная система играет роль в степени ответа. Повышенная степень ответа (по оценке регрессии опухоли) связана с повышенным содержанием естественных киллеров (NK) CD56+ve. В моделях на мышах микробиом кишечника может модулировать иммунную к опухоли микросреду и ответы Т-клеток при раке толстой кишки. Кроме того, некоторые бактерии, связанные с колоректальным раком, такие как F. nucleatum, являются местными для ротовой полости человека и свидетельствуют о том, что пациенты с колоректальным раком имеют характерную микробиоту полости рта.

Необходимы клинические исследования для изучения роли орального и фекального микробиома в ответ на предоперационное лечение. Если есть доказательства связи, задача будет состоять в том, чтобы изучить, можно ли модулировать это, чтобы увеличить реакцию. В качестве альтернативы профиль микробиоты до лечения можно использовать в качестве предиктора ответа на неоадъювантную терапию.

Это пилотное исследование для оценки осуществимости и приемлемости для пациентов предоставления образцов фекалий и слюны перед лечением рака. Исследователи также оценят, существуют ли какие-либо потенциальные связи между микробной флорой хозяина и реакцией на химиолучевую терапию.

Дизайн исследования:

Пациенты с аденокарциномой прямой кишки, подтвержденной биопсией, подлежат стадированию, и они обсуждаются в многопрофильной группе по колоректальному раку (CRC). Если CRM находится под угрозой или поражен, то стандартной практикой будет рекомендовать предоперационную лучевую терапию.

Первым шагом для подходящих пациентов является направление к консультанту-колоректальному хирургу, который встретится с пациентом, чтобы подтвердить стандартный план лечения.

2-й этап – запись на амбулаторный прием к клиническому онкологу. На этой встрече обсуждаются обоснование, практические аспекты и возможные побочные эффекты предоперационной терапии. Кроме того, будет предпринят 3-й этап, который представляет собой обсуждение плана исследования для сбора и анализа как оральной, так и фекальной микробиоты перед тазовым лечением и снова перед операцией. Письменный информационный лист пациента дается пациенту для рассмотрения дома.

Тазовая лучевая терапия проводится амбулаторно. Первым шагом является оконтуривание соответствующей анатомии, включая опухоль и связанные с ней лимфатические узлы, а также нормальные органы, которые мы хотим ограничить дозой полученного излучения. Это оконтуривание и подготовка плана лучевой терапии может занять до двух недель, поэтому есть достаточно времени для 4-го шага, а именно для того, чтобы пациент обдумал, хочет ли он принять участие в исследовании. Если пациент решит принять участие в исследовании, он подпишет и поставит дату на форме согласия.

Этап 5. Для пациентов, решивших принять участие в исследовании, на 5-м этапе организуется сбор образцов как оральных, так и фекальных проб для анализа перед началом лучевой терапии органов малого таза (амбулаторно). Оральный образец будет взят в отделении лучевой терапии перед первым лечением, и пациент может выбрать сбор фекалий либо дома, либо в клинике, в день, когда он должен начать лучевую терапию.

Пациент продолжает лучевую терапию, и по ее завершении намеренно выжидает от 7 до 8 недель, чтобы лечение воздействовало на опухоль, а также позволяло утихнуть любым побочным эффектам. После перерыва в лечении пациент проходит еще одно МРТ таза, которое проверяется в CRC MDT, чтобы оценить, ясно ли теперь CRM, что позволяет пациенту перейти к потенциально излечивающей операции.

Шаг 6. У пациентов с четким CRM за день до операции будет взят второй набор образцов ротовой полости и фекалий для анализа. Опять же, у пациента есть возможность собрать фекальное пожертвование дома и принести его с собой или в клинику.

Шаг 7. Хирургический образец забирается из операционной и доставляется непосредственно в отделение патологии сотрудником биодепозитария в соответствии со стандартной практикой. Патолог вместе с сотрудником биодепозитария возьмет образцы из просвета образца, из опухоли и отдаленной нормальной слизистой оболочки для анализа микробиоты и метаболитов. Сама опухоль оценивается с использованием стандартизированного подхода, а любой ответ оценивается с использованием проверенной и опубликованной системы.

Шаг 8. Сравнение результатов микробиоты и метаболитов до и после лучевой терапии малого таза и первоначальное сравнение с оценкой ответа на патологию. Поскольку вероятность полного клинического ответа (cCR) составляет 15-20%, эти пациенты могут захотеть включиться в программу «активного наблюдения». В ходе этого исследования также будет проанализирована фекальная и оральная микробиота cCR. Образцы тех лиц, которые не имеют четкого CRM и не переходят к хирургическому вмешательству, будут проанализированы как отдельная подгруппа когорты.

Для пациентов, принимающих участие в исследовании, дополнительные визиты в клинику не потребуются. Во время первых визитов в клинику будет предоставлено дополнительное время для обсуждения исследования и ответов на любые вопросы. Получение письменного согласия будет приурочено к одному из посещений для планирования и подготовки к лучевой терапии, и, поскольку пероральное контрастное вещество достигнет тонкой кишки во время первого посещения симулятора КТ для лучевой терапии, ждать придется 60 минут, дополнительного времени ожидания не будет. для пациента.

Сбор всех образцов для исследования будет согласовываться с обычными визитами в больницу, чтобы гарантировать, что пациенту, участвующему в исследовании, не потребуются дополнительные визиты. Всего будет набрано 25 пациентов.