NVD i hypotermiske HIE nyfødte

N-acetylcystein (NAC) er et FDA-godkjent medikament som har blitt brukt under flere forhold for å dempe oksidativt stress. Studiens etterforskers laboratorium og andre har vist at NAC gir nevrobeskyttelse enten alene eller i kombinasjon med hypotermi når det gis innen 1-6 timer etter fornærmelse i dyremodeller med HI-skade. Hos nyfødte rotter utsatt for alvorlig hypoksisk iskemisk fornærmelse, nevrobeskyttet imidlertid ikke NAC+-hypotermi hanner så vel som hunner. Studiens etterforskere og andre fastslo at flertallet av HIE-spedbarn er utilstrekkelige eller mangelfulle på 25(OH) vitamin D, et kritisk nevrosteroid som også forsterker syntesen av en viktig antioksidant, glutation. Ved å tilsette aktiv, lavdose 1,25-dihydroksy-vitamin D3 til NAC (NVD), med en forsinkelse på 1 time etter start av hypotermi, og gjentatt daglig i 14 dager i neonatal rotte HI-modell, forbedret studieforskerne signifikant alvorlighetsgraden av hjernen skade over hypotermi alene hos begge kjønn. Viktigere, NVD forbedret også betydelig funksjonelle resultater av styrke, sensorimotorisk og minnefunksjon 6 uker etter HI, selv hos hannrotter med den mest alvorlige hjernepatologien.

NAC og aktivt vitamin D er godkjent av FDA og er trygge selv hos svært syke nyfødte. I studiens utprøving av NAC i mors chorioamnionitt, viste omfattende fysiologisk overvåking av premature og termin spedbarn eksponert for intrauterin betennelse ingen signifikante forskjeller i cerebral blodstrøm, oksygenering eller venstre ventrikkelfunksjon hos spedbarn behandlet med NAC eller saltvann.

Hovedmålet med denne studien på nyfødte etter HIE-fødsel behandlet med standard hypotermiprotokoll, er å bestemme de unike farmakokinetiske (PK) parametrene til NAC og vitamin D under hypotermi og etter oppvarming, verifisere effekten av sentralnervesystemet (CNS). NVD på det farmakodynamiske målet, redusert glutation, og bestemme varigheten av CNS-effekten. Studiens etterforskere brukte lavdose NAC (Acetadote, 25-40 mg/kg/dose) hver 12. time og vitamin D3 (kalsitriol, 0,03 til 0,1 mikrogram/kg) hver 12.-24. time, infundert IV i 10 dager i en dose som eskalerte studere. Studiens etterforskere bestemte PK-parametere og oksidative stressmarkører i plasma under dag 1 av livet mens de var hypotermiske, og dag 5 av livet under normotermi (24-36 timer etter oppvarming). For å etablere effektiv dosering av NVD basert direkte på CNS-effekt, ble CNS-metabolitter kvantifisert med magnetisk resonansspektroskopi (MRS) før og umiddelbart etter NVD-dosering på DOL 5, infusjon av NVD under rutine-MRI for HIE. Hos en undergruppe på 10 spedbarn ble den forsinkede effekten av NVD på CNS-metabolomikken bestemt av MRS mellom 2-6 timer etter NVD-dosering på DOL 5. Utviklingen ble fulgt i >24 måneder.