NVD nei neonati ipotermici HIE

L'N-acetilcisteina (NAC) è un farmaco approvato dalla FDA che è stato utilizzato in molteplici condizioni per mitigare lo stress ossidativo. Il laboratorio dei ricercatori dello studio e altri hanno dimostrato che la NAC fornisce neuroprotezione da sola o in combinazione con l'ipotermia quando somministrata entro 1-6 ore dall'insulto in modelli animali di lesioni da HI. Tuttavia, nei ratti neonati sottoposti a grave insulto ischemico ipossico, NAC + ipotermia non ha neuroprotetto i maschi così come le femmine. I ricercatori dello studio e altri hanno determinato che la maggior parte dei bambini affetti da HIE è insufficiente o carente di 25(OH)vitamina D, un neurosteroide critico che aumenta anche la sintesi di un importante antiossidante, il glutatione. Aggiungendo la 1,25-diidrossi-vitamina D3 attiva a basso dosaggio alla NAC (NVD), con un ritardo di 1 ora dall'inizio dell'ipotermia e ripetuta quotidianamente per 14 giorni nel modello HI di ratto neonatale, i ricercatori dello studio hanno migliorato significativamente la gravità del cervello lesione per ipotermia da sola in entrambi i sessi. È importante sottolineare che la NVD ha anche migliorato significativamente gli esiti funzionali della forza, del funzionamento sensomotorio e della memoria 6 settimane dopo l'HI, anche nei ratti maschi con la patologia cerebrale più grave.

NAC e vitamina D attiva sono approvati dalla FDA e sono sicuri anche nei neonati molto malati. Nello studio dei ricercatori dello studio sulla NAC nella corioamnionite materna, il monitoraggio fisiologico completo nei neonati pretermine e a termine esposti a infiammazione intrauterina non ha dimostrato differenze significative nel flusso sanguigno cerebrale, nell'ossigenazione o nella funzione ventricolare sinistra nei neonati trattati con NAC o soluzione salina.

L'obiettivo primario di questo studio nei neonati umani dopo la nascita di HIE trattati con il protocollo di ipotermia standard, è determinare i parametri farmacocinetici (PK) unici di NAC e vitamina D durante l'ipotermia e dopo il riscaldamento, verificare l'effetto del sistema nervoso centrale (SNC) di NVD sul bersaglio farmacodinamico, glutatione ridotto e determinazione della durata dell'effetto sul SNC. I ricercatori dello studio hanno utilizzato NAC a basso dosaggio (acetadoto, 25-40 mg/kg/dose) ogni 12 ore e vitamina D3 (calcitriolo, da 0,03 a 0,1 microgrammi/kg) ogni 12-24 ore, infusi IV per 10 giorni in una dose crescente studio. I ricercatori dello studio hanno determinato i parametri farmacocinetici ei marcatori dello stress ossidativo plasmatico durante il giorno 1 di vita in ipotermia e il giorno 5 durante la normotermia (24-36 ore dopo il riscaldamento). Per stabilire un dosaggio efficace di NVD basato direttamente sull'effetto del SNC, i metaboliti del SNC sono stati quantificati con spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) prima e immediatamente dopo il dosaggio di NVD su DOL 5, infondendo NVD durante la risonanza magnetica di routine per HIE. In un sottogruppo di 10 neonati gli effetti ritardati di NVD sulla metabolomica del SNC sono stati determinati mediante MRS tra 2 e 6 ore dopo la somministrazione di NVD su DOL 5. Lo sviluppo è stato seguito per >24 mesi.