NVD em recém-nascidos hipotérmicos com EHI

N-acetilcisteína (NAC) é um medicamento aprovado pela FDA que tem sido usado em várias condições para mitigar o estresse oxidativo. O laboratório dos investigadores do estudo e outros mostraram que o NAC fornece neuroproteção sozinho ou em combinação com hipotermia quando administrado dentro de 1-6 horas após o insulto em modelos animais de lesão de HI. No entanto, em ratos neonatos submetidos a insulto isquêmico hipóxico grave, NAC + hipotermia não neuroprotege machos tão bem quanto fêmeas. Os investigadores do estudo e outros determinaram que a maioria dos bebês com EHI são insuficientes ou deficientes em 25(OH)vitamina D, um neuroesteróide crítico que também aumenta a síntese de um importante antioxidante, a glutationa. Ao adicionar baixa dose de 1,25-diidoxi-vitamina D3 ativa ao NAC (NVD), com um atraso de 1 hora após o início da hipotermia e repetido diariamente por 14 dias no modelo HI de rato neonatal, os investigadores do estudo melhoraram significativamente a gravidade do cérebro lesão por hipotermia isolada em ambos os sexos. É importante ressaltar que o NVD também melhorou significativamente os resultados funcionais de força, funcionamento sensório-motor e de memória 6 semanas após o HI, mesmo em ratos machos com a patologia cerebral mais grave.

NAC e vitamina D ativa são aprovados pela FDA e são seguros mesmo em recém-nascidos muito doentes. No ensaio dos investigadores do estudo de NAC em corioamnionite materna, o monitoramento fisiológico abrangente em bebês prematuros e nascidos a termo expostos à inflamação intrauterina não demonstrou diferenças significativas no fluxo sanguíneo cerebral, oxigenação ou função ventricular esquerda em bebês tratados com NAC ou solução salina.

O objetivo primário deste estudo em recém-nascidos humanos após o nascimento de EHI tratados com o protocolo de hipotermia padrão é determinar os parâmetros farmacocinéticos (PK) únicos de NAC e vitamina D durante a hipotermia e após o reaquecimento, verificar o efeito do sistema nervoso central (SNC) de NVD no alvo farmacodinâmico, glutationa reduzida e determina a duração do efeito no SNC. Os investigadores do estudo usaram NAC de baixa dose (acetadoto, 25-40 mg/kg/dose) a cada 12 horas e vitamina D3 (Calcitriol, 0,03 a 0,1 micrograma/kg) a cada 12-24 horas, infundido IV por 10 dias em uma dose crescente estudar. Os investigadores do estudo determinaram os parâmetros farmacocinéticos e os marcadores de estresse oxidativo plasmático durante o dia 1 de vida durante a hipotermia e o dia 5 de vida durante a normotermia (24-36 horas após o reaquecimento). Para estabelecer a dosagem eficaz de NVD com base diretamente no efeito do SNC, os metabólitos do SNC foram quantificados com espectroscopia de ressonância magnética (MRS) antes e imediatamente após a dosagem de NVD em DOL 5, infundindo NVD durante a ressonância magnética de rotina para HIE. Em um subconjunto de 10 bebês, os efeitos retardados de NVD na metabolômica do SNC foram determinados por MRS entre 2-6 horas após a dosagem de NVD em DOL 5. O desenvolvimento foi acompanhado por > 24 meses.