NVD bei hypothermen HIE-Neugeborenen

N-Acetylcystein (NAC) ist ein von der FDA zugelassenes Medikament, das bei mehreren Erkrankungen zur Linderung von oxidativem Stress eingesetzt wurde. Das Labor der Studienprüfer und andere haben gezeigt, dass NAC entweder allein oder in Kombination mit Hypothermie für Neuroprotektion sorgt, wenn es innerhalb von 1-6 Stunden nach der Verletzung in Tiermodellen von HI-Verletzungen verabreicht wird. Bei neugeborenen Ratten, die einem schweren hypoxischen ischämischen Insult ausgesetzt waren, bewirkte NAC + Hypothermie jedoch keinen so guten Neuroschutz bei Männchen wie bei Weibchen. Die Ermittler der Studie und andere stellten fest, dass die Mehrheit der HIE-Säuglinge unzureichend oder mangelhaft an 25(OH)Vitamin D ist, einem kritischen Neurosteroid, das auch die Synthese eines wichtigen Antioxidans, Glutathion, erhöht. Durch die Zugabe von aktivem, niedrig dosiertem 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 zu NAC (NVD) mit einer Verzögerung von 1 Stunde nach Beginn der Hypothermie und täglich wiederholt für 14 Tage im HI-Modell für neugeborene Ratten, verbesserten die Studienforscher den Schweregrad des Gehirns signifikant Verletzung über Hypothermie allein bei beiden Geschlechtern. Wichtig ist, dass NVD auch die funktionellen Ergebnisse von Kraft, Sensomotorik und Gedächtnisfunktion 6 Wochen nach HI signifikant verbesserte, selbst bei männlichen Ratten mit der schwersten Hirnpathologie.

NAC und aktives Vitamin D sind von der FDA zugelassen und selbst bei sehr kranken Neugeborenen sicher. In der Studie der Prüfärzte zu NAC bei mütterlicher Chorioamnionitis zeigte eine umfassende physiologische Überwachung von Frühgeborenen und termingerecht geborenen Säuglingen, die einer intrauterinen Entzündung ausgesetzt waren, keine signifikanten Unterschiede im zerebralen Blutfluss, der Sauerstoffversorgung oder der linksventrikulären Funktion bei Säuglingen, die mit NAC oder Kochsalzlösung behandelt wurden.

Das Hauptziel dieser Studie an menschlichen Neugeborenen nach HIE-Geburt, die mit dem Standard-Hypothermieprotokoll behandelt wurden, ist die Bestimmung der einzigartigen pharmakokinetischen (PK) Parameter von NAC und Vitamin D während der Hypothermie und nach der Wiedererwärmung die Überprüfung der Wirkung auf das zentrale Nervensystem (ZNS). NVD auf das pharmakodynamische Ziel, reduziertes Glutathion, und bestimmen die Dauer der ZNS-Wirkung. Die Prüfärzte der Studie verwendeten niedrig dosiertes NAC (Acetadote, 25-40 mg/kg/Dosis) alle 12 Stunden und Vitamin D3 (Calcitriol, 0,03 bis 0,1 Mikrogramm/kg) alle 12-24 Stunden, infundiert IV für 10 Tage in einer ansteigenden Dosis lernen. Die Prüfärzte der Studie bestimmten PK-Parameter und Marker für oxidativen Stress im Plasma am 1. Lebenstag bei Hypothermie und am 5. Lebenstag bei Normothermie (24–36 Stunden nach Wiedererwärmung). Um eine wirksame Dosierung von NVD direkt auf der Grundlage des ZNS-Effekts zu ermitteln, wurden ZNS-Metaboliten mit Magnetresonanzspektroskopie (MRS) vor und unmittelbar nach der NVD-Dosierung auf DOL 5 quantifiziert, wobei NVD während der Routine-MRT für HIE infundiert wurde. Bei einer Untergruppe von 10 Säuglingen wurden die verzögerten Wirkungen von NVD auf die ZNS-Metabolomik durch MRS zwischen 2 und 6 Stunden nach der NVD-Dosierung auf DOL 5 bestimmt. Die Entwicklung wurde über > 24 Monate verfolgt.