NVD en neonatos hipotérmicos HIE

La N-acetilcisteína (NAC) es un fármaco aprobado por la FDA que se ha utilizado en múltiples condiciones para mitigar el estrés oxidativo. El laboratorio de los investigadores del estudio y otros han demostrado que la NAC brinda neuroprotección sola o en combinación con hipotermia cuando se administra dentro de las 1 a 6 horas posteriores a la agresión en modelos animales de lesión por HI. Sin embargo, en ratas recién nacidas sometidas a un insulto isquémico hipóxico grave, la hipotermia NAC + no neuroprotegió a los machos tan bien como a las hembras. Los investigadores del estudio y otros determinaron que la mayoría de los bebés con HIE son insuficientes o deficientes en 25 (OH) vitamina D, un neuroesteroide crítico que también aumenta la síntesis de un importante antioxidante, el glutatión. Al agregar 1,25-dihidroxi-vitamina D3 activa en dosis bajas a NAC (NVD), con un retraso de 1 hora después de comenzar la hipotermia, y repetida diariamente durante 14 días en un modelo de HI en ratas neonatales, los investigadores del estudio mejoraron significativamente la gravedad de los trastornos cerebrales. lesión sobre la hipotermia sola en ambos sexos. Es importante destacar que NVD también mejoró significativamente los resultados funcionales de fuerza, sensoriomotor y funcionamiento de la memoria 6 semanas después de HI, incluso en ratas macho con la patología cerebral más grave.

La NAC y la vitamina D activa están aprobadas por la FDA y son seguras incluso en recién nacidos muy enfermos. En el ensayo de los investigadores del estudio de NAC en la corioamnionitis materna, la monitorización fisiológica integral en bebés prematuros y nacidos a término expuestos a inflamación intrauterina no demostró diferencias significativas en el flujo sanguíneo cerebral, la oxigenación o la función ventricular izquierda en bebés tratados con NAC o solución salina.

El objetivo principal de este estudio en recién nacidos humanos después del nacimiento con EHI tratados con el protocolo de hipotermia estándar es determinar los parámetros farmacocinéticos (PK) únicos de NAC y vitamina D durante la hipotermia y después del recalentamiento, verificar el efecto del sistema nervioso central (SNC) de NVD en el objetivo farmacodinámico, glutatión reducido y determinar la duración del efecto del SNC. Los investigadores del estudio utilizaron dosis bajas de NAC (acetadote, 25-40 mg/kg/dosis) cada 12 horas y vitamina D3 (calcitriol, 0,03 a 0,1 microgramos/kg) cada 12-24 horas, infundidos por vía IV durante 10 días en una dosis creciente estudiar. Los investigadores del estudio determinaron los parámetros farmacocinéticos y los marcadores de estrés oxidativo en plasma durante el día 1 de vida en hipotermia y el día 5 de vida en normotermia (24 a 36 horas después del recalentamiento). Para establecer una dosificación efectiva de NVD basada directamente en el efecto del SNC, los metabolitos del SNC se cuantificaron con espectroscopía de resonancia magnética (MRS) antes e inmediatamente después de la dosificación de NVD en DOL 5, infundiendo NVD durante la resonancia magnética de rutina para HIE. En un subconjunto de 10 lactantes, los efectos retardados de NVD en la metabolómica del SNC se determinaron mediante MRS entre 2 y 6 h después de la dosificación de NVD en DOL 5. Se siguió el desarrollo durante > 24 meses.