NVD bij onderkoelde HIE-pasgeborenen

N-acetylcysteïne (NAC) is een door de FDA goedgekeurd medicijn dat in meerdere omstandigheden is gebruikt om oxidatieve stress te verminderen. Het laboratorium van de onderzoeksonderzoekers en anderen hebben aangetoond dat NAC neuroprotectie biedt, alleen of in combinatie met onderkoeling wanneer het binnen 1-6 uur na beschadiging wordt toegediend in diermodellen met HI-letsel. Bij neonatale ratten die werden blootgesteld aan ernstige hypoxische ischemische beschadiging, bood NAC + hypothermie echter geen neuroprotectie van mannetjes en vrouwtjes. De onderzoekers van het onderzoek en anderen stelden vast dat de meerderheid van de HIE-baby's onvoldoende of een tekort heeft aan 25 (OH) vitamine D, een kritieke neurosteroïde die ook de synthese van een belangrijke antioxidant, glutathion, bevordert. Door actieve, laaggedoseerde 1,25-dihydoxy-vitamine D3 toe te voegen aan NAC (NVD), met een vertraging van 1 uur na het starten van hypothermie, en dagelijks herhaald gedurende 14 dagen in het neonatale rat HI-model, verbeterden de onderzoekers de ernst van de hersenfunctie aanzienlijk. letsel door onderkoeling alleen bij beide geslachten. Belangrijk is dat NVD zes weken na HI ook de functionele resultaten van kracht, sensomotorisch en geheugenfunctioneren aanzienlijk verbeterde, zelfs bij mannelijke ratten met de meest ernstige hersenpathologie.

NAC en actieve vitamine D zijn door de FDA goedgekeurd en zijn veilig, zelfs bij zeer zieke pasgeborenen. In het onderzoek van de onderzoekers naar NAC bij maternale chorioamnionitis, toonde uitgebreide fysiologische monitoring bij te vroeg geboren en voldragen baby's die werden blootgesteld aan intra-uteriene ontsteking geen significante verschillen in cerebrale doorbloeding, oxygenatie of linkerventrikelfunctie bij baby's die werden behandeld met NAC of zoutoplossing.

Het primaire doel van deze studie bij menselijke pasgeborenen na HIE-geboorte behandeld met het standaard hypothermieprotocol, is het bepalen van de unieke farmacokinetische (PK) parameters van NAC en vitamine D tijdens onderkoeling en na opwarming, het verifiëren van het centrale zenuwstelsel (CZS) effect van NVD op het farmacodynamische doelwit, verminderde glutathion en bepaalt de duur van het CZS-effect. De onderzoekers gebruikten een lage dosis NAC (Acetadote, 25-40 mg/kg/dosis) om de 12 uur en Vitamine D3 (Calcitriol, 0,03 tot 0,1 microgram/kg) om de 12-24 uur, intraveneus geïnfundeerd gedurende 10 dagen in een dosis die escaleerde. studie. De onderzoekers van het onderzoek bepaalden PK-parameters en markers voor oxidatieve stress in het plasma gedurende dag 1 van het leven terwijl het onderkoeld was, en dag 5 van het leven tijdens normothermie (24-36 uur na opwarming). Om een ​​effectieve dosering van NVD vast te stellen, direct gebaseerd op het CZS-effect, werden CZS-metabolieten gekwantificeerd met magnetische resonantiespectroscopie (MRS) voor en onmiddellijk na NVD-dosering op DOL 5, waarbij NVD werd toegediend tijdens de routine-MRI voor HIE. In een subgroep van 10 baby's werden de vertraagde effecten van NVD op CZS-metabolomics bepaald door MRS tussen 2-6 uur na NVD-dosering op DOL 5. Ontwikkeling werd gevolgd gedurende> 24 maanden.