Regorafenib Plus Pembrolizumab hos pasienter med avansert eller spredende leverkreft som tidligere har blitt behandlet med PD-1/PD-L1 immunsjekkpunkthemmere

Inklusjonskriterier:

• ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Histologisk eller cytologisk bekreftelse av HCC eller ikke-invasiv diagnose av HCC i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrhotiske deltakere.
• Ikke-opererbar avansert HCC kvalifisert for systemisk terapi.

• Deltakerne må ha utviklet seg etter bare én tidligere linje med systemisk immunterapibehandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. En utvaskingsperiode på minst 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må fullføres for å være kvalifisert i denne prøven. PD-1/PD-L1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

  1. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti PD-1/PD-L1 mAb eller mottatt PD-1/PD-L1 behandling i 8 uker, avhengig av hva som er lengst.
  2. Har vist sykdomsprogresjon etter PD-1/PD-L1-behandling som definert av RECIST 1.1. I fravær av rask klinisk progresjon, skal det første beviset på RECIST 1.1 sykdomsprogresjon bekreftes ved bruk av iRECIST ved en andre vurdering minst fire uker fra datoen for den første dokumenterte progressive sykdommen.

  Jeg. Denne avgjørelsen er tatt av etterforskeren. Så snart progredierende sykdom er bekreftet, vil den første datoen for RECIST 1.1 progressiv sykdomsdokumentasjon anses som den datoen for sykdomsprogresjon.

ii. I tilfeller med utvetydig klinisk eller radiologisk progresjon kan det hende at sykdomsprogresjonsbekreftelse ikke kreves etter dokumentert diskusjon og godkjenning fra sponsor.

c. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose av anti-PD-1/PD-L1 mAb.

- Deltakere som mottar anti-PD-1-behandling som adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av leverkreft og har residiv av sykdom (ikke-opererbar lokoregional sykdom eller fjernmetastaser) er kvalifisert hvis de progredierte mens de var på aktiv behandling eller innen 6 måneder etter seponering av anti-PD- 1 terapi. Dette vil bli betraktet som den første linjen i systemisk terapi.

For disse deltakerne gjelder følgende:

1. en andre vurdering for å bekrefte sykdomsprogresjon utover tilbakefall er ikke nødvendig; og

2. de må ha mottatt minst 2 tidligere doser anti-PD-1/PD-L1 mAb.

   • Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B eller C.
   • Leverfunksjonsstatus bør være Child-Pugh (CP) klasse A innen 7 dager før første dose av studieintervensjon. CP-status bør beregnes basert på kliniske funn og laboratorieresultater i løpet av screeningsperioden.
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1 innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon.
   • Minst én målbar lesjon ved CT-skanning eller MR i henhold til RECIST 1.1. Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område, eller i et område utsatt for annen lokoregional terapi, kan anses som målbare dersom det er påvist progresjon i lesjonen.

   • Deltakere med kontrollert (behandlet) hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon vil bli tillatt dersom de oppfyller følgende kriterier:

     • Antiviral behandling for HBV må gis i minst 4 uker og HBV-virusmengden må være mindre enn 500 IE/ml før første dose av studieintervensjon.
     • Deltakere på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 500 IE/ml bør forbli på samme terapi gjennom hele studiebehandlingen.
     • Deltakere som er anti-HBc (+), negative for HBsAg, negative for anti-HBs, og har en HBV-virusmengde under 500 IE/mL som ikke krever HBV-antiviral profylakse.

   • Tilførsel av nylig tumorvev (som definert nedenfor) er obligatorisk ved screening. Unntak vil bli akseptert for deltakere uten nylig baseline tumorvev etter dokumentert diskusjon og godkjenning av sponsor.

     • Tumorvev oppnådd innen 180 dager etter registrering og etter siste dose av siste anti-kreftbehandling.
     • Eller en ny biopsi.

Ekskluderingskriterier:

• Fibrolamellære og blandede hepatocellulære/cholangiocarcinoma subtyper.
• Pasienter med sykdom som er egnet for lokal terapi administrert med kurativ hensikt.
• Pasienter som opplevde noen vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) ≥ 3 eller andre immunrelaterte toksisiteter som førte til permanent seponering av behandling med immunkontrollpunkthemmere i 1 L.
• Vedvarende proteinuri av CTCAE grad 3 eller høyere.
• Diagnose av immunsvikt eller pasienten mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studieintervensjoner.
• Aktiv autoimmun sykdom.
• Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
• Enhver blødning eller blødningshendelse CTCAE Grade ≥ 3 innen 28 dager før start av studiemedisinering.
• Pasienter med store øsofagusvaricer med risiko for blødning som ikke behandles med konvensjonell medisinsk intervensjon.
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før start av studiemedisinering.
• Pågående infeksjon CTCAE Grad > 2 som krever systemisk terapi.
• Dobbel aktiv HBV-infeksjon (HBsAg (+) og/eller påvisbart HBV-DNA) og HCV-infeksjon (anti-HCV Ab (+) og påvisbart HCV-RNA) ved studiestart.
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg eller diastolisk trykk ≥ 90 mmHg) på mer enn 2 separate målinger til tross for optimal medisinsk behandling.
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene).
• Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av studieintervensjon.
• Pleural effusjon eller ascites som forårsaker respiratorisk kompromittering (CTCAE Grade ≥ 2 dyspné).
• Pasienter med tidligere maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft, og følgende in situ kreftformer: blære, mage, tykktarm, cervical/dysplasi, melanom eller bryst) er ekskludert med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 3 år før studiestart .
• Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile.
• Betydelige akutte gastrointestinale lidelser med diaré som hovedsymptom.
• Tidligere monoterapibehandling med en hvilken som helst tyrosinkinasehemmer i 1L.
• Tidligere behandling med regorafenib, i kombinasjonsregimer med immunsjekkpunkthemmere.
• Transfusjon av blodprodukter innen 7 dager før informert samtykke signeres, eller administrering av kolonistimulerende faktorer innen 4 uker før informert samtykke signeres.
• Tidligere oppdrag til behandling under denne studien.
• Tidligere (minst minimum 28 dager, eller 5 halveringstider av et undersøkelseslegemiddel før start av studiebehandling, avhengig av hva som er kortest) eller samtidig deltakelse i en annen klinisk studie med undersøkelsesmedisin(er).