Regorafenib más pembrolizumab en pacientes con cáncer de hígado avanzado o diseminado que han sido tratados previamente con inhibidores del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1

Criterios de inclusión:

• ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Confirmación histológica o citológica de CHC o diagnóstico no invasivo de CHC según los criterios de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en participantes cirróticos.
• CHC avanzado no resecable elegible para terapia sistémica.

• Los participantes deben haber progresado después de solo una línea previa de tratamiento de inmunoterapia sistémica con un mAb anti-PD-1/PD-L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. Se debe completar un período de lavado de al menos 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, para ser elegible en este ensayo. La progresión del tratamiento con PD-1/PD-L1 se define mediante el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

  1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti PD-1/PD-L1 aprobado o ha recibido tratamiento con PD-1/PD-L1 durante 8 semanas, lo que sea más largo.
  2. Ha demostrado progresión de la enfermedad después del tratamiento con PD-1/PD-L1 según lo definido por RECIST 1.1. En ausencia de una progresión clínica rápida, la evidencia inicial de progresión de la enfermedad RECIST 1.1 debe confirmarse mediante iRECIST mediante una segunda evaluación no menos de cuatro semanas después de la fecha de la primera enfermedad progresiva documentada.

  i. Esta determinación la hace el investigador. Una vez que se confirma la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de la documentación de la enfermedad progresiva RECIST 1.1 se considerará como fecha de progresión de la enfermedad.

ii. En los casos de progresión clínica o radiológica inequívoca, es posible que no se requiera la confirmación de la progresión de la enfermedad después de la discusión documentada y la aprobación del patrocinador.

C. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/PD-L1.

- Los participantes que reciben terapia anti-PD-1 como tratamiento adyuvante después de la resección completa del cáncer de hígado y tienen recurrencia de la enfermedad (enfermedad locorregional no resecable o metástasis a distancia) son elegibles si progresaron durante el tratamiento activo o dentro de los 6 meses posteriores a la suspensión del anti-PD. 1 terapia. Esto se considerará la primera línea de terapia sistémica.

Para estos participantes, se aplica lo siguiente:

1. no se requiere una segunda evaluación para confirmar la progresión de la enfermedad más allá de la recurrencia; y

2. deben haber recibido al menos 2 dosis previas de mAb anti-PD-1/PD-L1.

   • Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estadio B o C.
   • El estado de la función hepática debe ser Clase A de Child-Pugh (CP) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. El estado de PC debe calcularse en función de los hallazgos clínicos y los resultados de laboratorio durante el período de selección.
   • Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
   • Al menos una lesión medible por tomografía computarizada o resonancia magnética según RECIST 1.1. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada, o en un área sometida a otra terapia locorregional, pueden considerarse medibles si se ha demostrado progresión de la lesión.

   • Los participantes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) controlada (tratada) podrán participar si cumplen con los siguientes criterios:

     • La terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 4 semanas y la carga viral del VHB debe ser inferior a 500 UI/mL antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
     • Los participantes en terapia activa contra el VHB con cargas virales inferiores a 500 UI/ml deben continuar con la misma terapia durante todo el tratamiento del estudio.
     • Participantes que son anti-HBc (+), negativos para HBsAg, negativos para anti-HBs y tienen una carga viral de VHB inferior a 500 UI/mL que no requieren profilaxis antiviral contra el VHB.

   • La provisión de tejido tumoral reciente (como se define a continuación) es obligatoria en la selección. Se aceptarán excepciones para los participantes sin tejidos tumorales de referencia recientes después de una discusión documentada y la aprobación del patrocinador.

     • Tejido tumoral obtenido dentro de los 180 días posteriores a la inscripción y después de la última dosis de la terapia contra el cáncer más reciente.
     • O una nueva biopsia.

Criterio de exclusión:

• Subtipos fibrolamelar y mixto hepatocelular/colangiocarcinoma.
• Pacientes con enfermedad apta para terapia local administrada con intención curativa.
• Pacientes que experimentaron cualquier Criterio Terminológico Común para Eventos Adversos (CTCAE) ≥ 3 o cualquier otra toxicidad relacionada con el sistema inmunitario que condujo a la interrupción permanente del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario en 1 L.
• Proteinuria persistente de CTCAE Grado 3 o superior.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o el paciente está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico Grado CTCAE ≥ 3 dentro de los 28 días previos al inicio de la medicación del estudio.
• Pacientes con grandes várices esofágicas con riesgo de sangrado que no están siendo tratados con intervención médica convencional.
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Infección en curso Grado CTCAE > 2 que requiere tratamiento sistémico.
• Infección dual activa por VHB (HBsAg (+) y/o ADN de VHB detectable) e infección por VHC (Ab anti-VHC (+) y ARN de VHC detectable) al ingreso al estudio.
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión diastólica ≥ 90 mmHg) en más de 2 mediciones separadas a pesar del manejo médico óptimo.
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses).
• Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del comienzo de la intervención del estudio.
• Derrame pleural o ascitis que provoque compromiso respiratorio (CTCAE Grado ≥ 2 disnea).
• Los pacientes con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) están excluidos a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 3 años antes del ingreso al estudio. .
• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables.
• Trastornos gastrointestinales agudos significativos con diarrea como síntoma principal.
• Tratamiento previo en monoterapia con cualquier inhibidor de la tirosina quinasa en 1L.
• Tratamiento previo con regorafenib, en esquemas combinados con inhibidores del punto de control inmunitario.
• Transfusión de productos sanguíneos dentro de los 7 días anteriores a la firma del consentimiento informado, o administración de factores estimulantes de colonias dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado.
• Asignación previa al tratamiento durante este estudio.
• Participación previa (al menos un mínimo de 28 días o 5 semividas de un fármaco en investigación antes del inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más corto) o participación concomitante en otro estudio clínico con medicamentos en investigación.