Påvirkning av bovint laktoferrin på fôringsintoleranse og intestinal permeabilitet hos premature nyfødte

Premature spedbarn har økt risiko for å utvikle matintoleranse (FI) på grunn av funksjonell umodenhet i mage-tarmkanalen. Fôringsintoleranse fører ofte til seponering av enteral fôring, forsinket oppnåelse av full enteral fôring, økt lengde på sykehusopphold, suboptimal ernæring, postnatal vekstbegrensning, forlenget parenteral fôring med økt risiko for sykehusinfeksjoner og dårlig nevroutviklingsresultat.1,2 Selv om det ikke er konsensus om definisjonen av FI, brukes et gastrisk restvolum på mer enn 50 % av det tidligere fôringsvolumet, mageoppstøt, abdominal distensjon og/eller emesis, som indikatorer for FI.1,3 Tarmmikroflora spiller en viktig rolle i fremme og vedlikehold av tarmfunksjoner som slimhinnetrofisme, tarmbarriere, sensorisk-motorisk funksjon, hormonsekresjon, angiogenese og immunforsvar.4 Mange faktorer fører til ubalansert mikroflorakolonisering hos premature spedbarn som keisersnitt, NICU-opphold, faste og antibiotikabruk, som fører til FI og nekrotiserende enterokolitt (NEC).5 Det er utviklet flere strategier for å forbedre den enterale matetoleransen hos premature spedbarn som f.eks. implementering av standardiserte fôringsprotokoller, bruk av prokinetiske midler og probiotika. Den gunstige effekten av probiotisk tilskudd på FI er rapportert i flere studier.6,7 Flere virkningsmekanismer har blitt foreslått, inkludert styrking av tarmslimhinnebarrierefunksjonen, og derved hemme bakteriell translokasjon, regulering av bakteriell kolonisering, modulering av tarmbetennelse.8 Selv om probiotika kan være en lovende tilnærming for forebygging av FI og NEC hos premature spedbarn, eksisterer det flere problemer angående belastningsspesifisitet, tidsplan for tilskudd og langsiktige bivirkninger.9 Laktoferrin (LF), et medlem av transferrinfamilien av jernbindende glykoproteiner, er tilstede i store mengder i råmelk og morsmelk.

Laktoferrin er nesten helt fraværende i bearbeidede formler. Laktoferrin er hovedfaktoren som er ansvarlig for de beskyttende effektene av morsmelk-reduserte infeksjonsrater og NEC, forbedret nevroutvikling og bedre immunrespons på grunn av dets antimikrobielle, antioksidant-, anti-inflammatoriske og immunmodulerende egenskaper.10 Laktoferrin stimulerer gastrointestinal celleproliferasjon og differensiering via ekstracellulær signalregulert kinase, begrenser IL-8-sekresjon, forhindrer NF-kB og hypoksi-induserbar faktor-1a-aktivering, noe som tyder på sterke anti-inflammatoriske effekter.11 Laktoferrin fremmer også veksten av probiotiske bakterier, stimulerer differensiering og spredning av enterocytter og ekspresjon av fordøyelsesenzymer i tarmen.12 Dens bifidogene aktivitet i tarmen kan forbedre toleransen for feeds.13 Svært premature spedbarn får lite eller ingen melk i tidlig nyfødtperiode og har lavt inntak av LF.14 Fordi humant LF er dyrt, har bovint laktoferrin blitt vurdert som et alternativt supplement for å rette opp denne mangelen, siden det er omtrent 70 % homologt med humant LF, men har høyere antimikrobiell aktivitet.15 Bovine LF har ingen kjent toksisitet og er registrert som GRAS (Generally Recognized As Safe) av US Food and Drug Administration.16 En systematisk gjennomgang inkludert 6 RCT-er som involverte nesten 1100 premature spedbarn konkluderte med at det er bevis på lav kvalitet som tyder på at LF-tilskudd til enteral fôr med eller uten probiotika reduserer sepsis og NEC stadium II eller III hos premature spedbarn uten bivirkninger.17 En nyere systematisk oversikt, inkludert 9 studier som inkluderte 1834 premature spedbarn, indikerte at LF-tilskudd hos premature nyfødte er trygt uten åpenbare bivirkninger, kan betydelig redusere forekomsten av NEC og sykehuservervet infeksjon. Dessuten kunne LF redusere tiden for å oppnå full enteral fôring (gjennomsnittlig forskjell for dager for å oppnå full enteral fôring hos premature spedbarn var -2,19 dager) og varigheten av sykehusinnleggelse av premature spedbarn.18 En stor RCT "The ELFIN Trial", inkludert 2203 spedbarn, har vist at enteralt LF-tilskudd (150 mg/kg per dag inntil 34 ukers postmenstruell alder) ikke reduserer risikoen for sent debuterende infeksjoner, annen sykelighet eller dødelighet i svært premature spedbarn. Denne studien utelukket imidlertid ikke viktige potensielle fordeler, spesielt for spedbarn som får morsmelkerstatning i over halvparten av dagene med enteral mat.19 Tarmbarrieren gir svært selektiv beskyttelse av menneskekroppen mot miljøet. Den har flere fasetter, som inkluderer: intestinal mikrobiota; et beskyttende slimlag; tarmepitelceller med tight junctions (TJ); og celler i immunsystemet og det enteriske nervesystemet.20 Tarmbarrieremodning hos premature spedbarn er svangerskapsalder og postnatal aldersavhengig og påvirkes av fôringstype og antibiotikaeksponering.21 Zonulin (ZO), er en etablert markør for intestinal permeabilitet. Zonulin er et av proteinene som regulerer funksjonen til TJ mellom tarmepitelceller, som bestemmer paracellulær transport i tarmen. Det er en av hovedfaktorene som sikrer virkningen av "gate of the gut"-mekanismen ved å reversibelt påvirke TJs tetthet. Zonulinøkning og forstyrrelse av TJ er påvist i en dyremodell av NEC med intestinal TJ-destruksjon bevist ved immunhistokjemisk evaluering.22 Zonulinøkninger hos nyfødte som viser symptomer på infeksjon og/eller betennelse i tarmen eller har risiko for tarmpatologi.23 Vi antok at tilskudd av bovin LF ville ha gunstige effekter på fôringstoleranse og redusere tarmpermeabiliteten hos premature spedbarn med FI.