Inverkan av bovint laktoferrin på utfodringsintolerans och intestinal permeabilitet hos prematura nyfödda

För tidigt födda barn löper ökad risk att utveckla matintolerans (FI) på grund av funktionell omognad i mag-tarmkanalen. Matintolerans leder ofta till avbrytande av enteral matning, försenad uppnående av full enteral matning, ökad längd på sjukhusvistelse, suboptimal näring, postnatal tillväxtrestriktion, förlängd parenteral matning med ökad risk för sjukhusinfektioner och dåligt neuroutvecklingsresultat.1,2 Även om det inte finns någon konsensus om definitionen av FI, används en restvolym i magsäcken på mer än 50 % av den tidigare matningsvolymen, maguppstötningar, bukutspändhet och/eller kräkningar, som indikatorer för FI.1,3 Tarmmikroflora viktig roll i främjandet och underhållet av tarmfunktioner såsom slemhinnetrofism, tarmbarriär, sensorisk-motorisk funktion, hormonsekretion, angiogenes och immunförsvar.4 Många faktorer leder till obalanserad mikroflorakolonisering hos det för tidigt födda barnet som kejsarsnitt, vistelse på intensivvårdsavdelning, fasta och antibiotikaanvändning, vilket leder till FI och nekrotiserande enterokolit (NEC).5 Flera strategier har utvecklats för att förbättra den enterala matningstoleransen hos för tidigt födda barn som t.ex. implementering av standardiserade utfodringsprotokoll, användning av prokinetiska medel och probiotika. Den gynnsamma effekten av probiotikatillskott på FI har rapporterats i flera studier.6,7 Flera verkningsmekanismer har föreslagits, inklusive förstärkning av tarmslemhinnans barriärfunktion, och därigenom hämma bakteriell translokation, reglering av bakteriell kolonisering, modulering av tarminflammation.8 Även om probiotika kan vara ett lovande tillvägagångssätt för att förebygga FI och NEC hos prematura spädbarn, finns det flera frågor angående stamspecificitet, schema för tillskott och långsiktiga negativa effekter.9 Laktoferrin (LF), en medlem av transferrinfamiljen av järnbindande glykoproteiner, finns i höga mängder i råmjölk och modersmjölk.

Laktoferrin är nästan helt frånvarande i bearbetade formler. Laktoferrin är huvudfaktorn som är ansvarig för de skyddande effekterna av minskad infektionsfrekvens och NEC i bröstmjölk, förbättrad neuroutveckling och bättre immunsvar på grund av dess antimikrobiella, antioxidant, antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper.10 Laktoferrin stimulerar gastrointestinal cellproliferation och differentiering via extracellulärt signalreglerat kinas, begränsar IL-8-sekretion, förhindrar NF-kB och hypoxiinducerbar faktor-1a-aktivering, vilket tyder på starka antiinflammatoriska effekter.11 Laktoferrin främjar också tillväxten av probiotiska bakterier, stimulerar differentiering och proliferation av enterocyter och uttryck av tarmens matsmältningsenzymer.12 Dess bifidogena aktivitet i tarmen kan förbättra toleransen mot feeds.13 Mycket för tidigt födda barn får lite eller ingen mjölk under den tidiga neonatalperioden och har lågt intag av LF.14 Eftersom humant LF är dyrt, har bovint laktoferrin ansetts vara ett alternativt tillskott för att korrigera denna brist, eftersom det är ungefär 70 % homologt med humant LF men har högre antimikrobiell aktivitet.15 Bovin LF har ingen känd toxicitet och är registrerad som GRAS (Generally Recognized As Safe) av US Food and Drug Administration.16 En systematisk översikt som inkluderade 6 RCT som involverade nästan 1100 för tidigt födda spädbarn drog slutsatsen att det finns bevis på låg kvalitet som tyder på att LF-tillskott till enteralt foder med eller utan probiotika minskar sepsis och NEC stadium II eller III hos för tidigt födda barn utan negativa effekter.17 En nyare systematisk översikt, som inkluderade 9 studier som inkluderade 1834 för tidigt födda spädbarn, visade att LF-tillskott hos prematura nyfödda är säkert utan uppenbara negativa effekter, kan avsevärt minska förekomsten av NEC och sjukhusförvärvad infektion. Dessutom kan LF minska tiden för att uppnå full enteral utfodring (medelskillnaden för dagar för att uppnå full enteral utfodring hos för tidigt födda barn var -2,19 dagar) och varaktigheten av sjukhusinläggning av för tidigt födda barn.18 En stor RCT "The ELFIN Trial", som inkluderade 2203 spädbarn, har visat att enteralt LF-tillskott (150 mg/kg per dag fram till 34 veckors postmenstruell ålder) inte minskar risken för sent debuterande infektioner, annan sjuklighet eller dödlighet i mycket för tidigt födda barn. Den här studien uteslöt dock inte viktiga potentiella fördelar, särskilt för spädbarn som får modermjölksersättning under mer än hälften av dagarna med enteral matning.19 Tarmbarriären ger ett mycket selektivt skydd av människokroppen mot miljön. Den har flera aspekter, som inkluderar: tarmmikrobiota; ett skyddande slemskikt; tarmepitelceller med tight junctions (TJ); och celler i immunsystemet och det enteriska nervsystemet.20 Tarmbarriärmognad hos för tidigt födda barn är gestationsålder och postnatal åldersberoende och påverkas av matningstyp och antibiotikaexponering.21 Zonulin (ZO), är en etablerad markör för intestinal permeabilitet. Zonulin är ett av de proteiner som reglerar funktionen av TJ mellan tarmepitelceller, vilket bestämmer paracellulär transport i tarmen. Det är en av huvudfaktorerna som säkerställer verkan av "gate of the gut"-mekanismen genom att reversibelt påverka TJ:s täthet. Zonulinökning och störning av TJ har visats i en djurmodell av NEC med intestinal TJ-destruktion bevisad genom immunhistokemisk utvärdering.22 Zonulinökningar hos nyfödda som uppvisar symtom på infektion och/eller inflammation i tarmen eller löper risk för tarmpatologi.23 Vi antog att tillskott av bovint LF skulle ha gynnsamma effekter på utfodringstolerans och minska intestinal permeabilitet hos för tidigt födda barn med FI.