Influência da Lactoferrina Bovina na Intolerância Alimentar e Permeabilidade Intestinal em Recém-Nascidos Prematuros

Bebês prematuros têm maior risco de desenvolver intolerância alimentar (IF) devido à imaturidade funcional de seu trato gastrointestinal. A intolerância alimentar muitas vezes leva à descontinuação da alimentação enteral, retardo na realização da alimentação enteral completa, aumento do tempo de internação, nutrição abaixo do ideal, restrição do crescimento pós-natal, alimentação parenteral prolongada com risco aumentado de infecções nosocomiais e mau resultado do neurodesenvolvimento.1,2 Embora não haja consenso sobre a definição de IF, um volume residual gástrico superior a 50% do volume da alimentação anterior, regurgitação gástrica, distensão abdominal e/ou êmese são usados ​​como indicadores de IF.1,3 A microflora intestinal desempenha um papel papel importante na promoção e manutenção das funções intestinais, como trofismo da mucosa, barreira intestinal, função sensório-motora, secreção hormonal, angiogênese e defesas imunológicas.4 Muitos fatores levam à colonização desequilibrada da microflora no bebê prematuro, como cesariana, internações em UTIN, jejum e uso de antibióticos, levando a IF e enterocolite necrosante (NEC).5 Várias estratégias foram desenvolvidas para melhorar a tolerância à alimentação enteral em bebês prematuros, como a implementação de protocolos de alimentação padronizados, o uso de agentes procinéticos e probióticos. O efeito benéfico da suplementação probiótica na FI foi relatado em vários estudos.6,7 Múltiplos mecanismos de ação foram propostos, incluindo o fortalecimento da função de barreira da mucosa intestinal, inibindo assim a translocação bacteriana, regulação da colonização bacteriana, modulação da inflamação intestinal.8 Embora os probióticos possam ser uma abordagem promissora para a prevenção de IF e ECN em bebês prematuros, existem vários problemas em relação à especificidade da cepa, cronograma de suplementação e efeitos adversos a longo prazo.9 A lactoferrina (LF), um membro da família das transferrinas de glicoproteínas de ligação ao ferro, está presente em grandes quantidades no colostro e no leite materno.

A lactoferrina está quase completamente ausente das fórmulas processadas. A lactoferrina é o principal fator responsável pelos efeitos protetores do leite materno - diminuição das taxas de infecção e NEC, melhora do neurodesenvolvimento e melhores respostas imunes devido às suas propriedades antimicrobianas, antioxidantes, anti-inflamatórias e imunomoduladoras.10 A lactoferrina estimula a proliferação e diferenciação de células gastrointestinais via quinase regulada por sinal extracelular, limita a secreção de IL-8, previne a ativação de NF-kB e fator-1a induzível por hipóxia, sugerindo fortes efeitos anti-inflamatórios.11 A lactoferrina também promove o crescimento de bactérias probióticas, estimula a diferenciação e proliferação de enterócitos e a expressão de enzimas digestivas intestinais.12 Sua atividade bifidogênica no intestino pode melhorar a tolerância aos alimentos.13 Bebês muito prematuros recebem pouco ou nenhum leite durante o período neonatal precoce e têm baixa ingestão de LF.14 Como a LF humana é cara, a lactoferrina bovina foi considerada como um suplemento alternativo para corrigir essa deficiência, pois é cerca de 70% homóloga à LF humana, mas tem maior atividade antimicrobiana.15 A LF bovina não tem toxicidade conhecida e é registrada como GRAS (Geralmente Reconhecido como Seguro) pela Food and Drug Administration dos EUA.16 Uma revisão sistemática incluindo 6 RCTs envolvendo quase 1.100 bebês prematuros concluiu que há uma evidência de baixa qualidade sugerindo que a suplementação de LF para alimentação enteral com ou sem probióticos diminui a sepse de início tardio e NEC estágio II ou III em bebês prematuros sem efeitos adversos.17 Uma revisão sistemática mais recente incluiu 9 estudos que incluíram 1.834 bebês prematuros e indicou que a suplementação de LF em neonatos prematuros é segura sem efeitos adversos óbvios, podendo reduzir significativamente a incidência de ECN e infecção hospitalar. Além disso, a LF pode reduzir o tempo para atingir a alimentação enteral completa (a diferença média de dias para atingir a alimentação enteral completa em prematuros foi de -2,19 dias) e a duração da hospitalização de prematuros.18 Um grande RCT "The ELFIN Trial", incluindo 2.203 lactentes, demonstrou que a suplementação enteral de LF (150 mg/kg por dia até 34 semanas de idade pós-menstrual) não reduz o risco de infecção de início tardio, outra morbidade ou mortalidade em bebês muito prematuros. No entanto, este estudo não descartou benefícios potenciais importantes, particularmente para bebês que recebem fórmula por mais da metade dos dias de alimentação enteral.19 A barreira intestinal fornece proteção altamente seletiva do corpo humano contra o meio ambiente. Possui diversas facetas, que incluem: microbiota intestinal; uma camada protetora de muco; células do epitélio intestinal com junções apertadas (TJ); e células do sistema imunológico e do sistema nervoso entérico.20 A maturação da barreira intestinal em bebês prematuros depende da idade gestacional e da idade pós-natal e é influenciada pelo tipo de alimentação e exposição a antibióticos.21 Zonulina (ZO), é um marcador estabelecido de permeabilidade intestinal. Zonulina é uma das proteínas que regulam a função de TJ entre as células epiteliais intestinais, que determina o transporte paracelular no intestino. É um dos principais fatores que garantem a ação do mecanismo "gate of the gut", influenciando reversivelmente o aperto do TJ. O aumento da zonulina e a interrupção do TJ foram demonstrados em um modelo animal de NEC com destruição intestinal do TJ comprovada por avaliação histoquímica imunológica.22 Zonulina aumenta em recém-nascidos apresentando sintomas de infecção e/ou inflamação do intestino ou em risco de patologia intestinal.23 Nossa hipótese é que a suplementação de LF bovina teria efeitos benéficos na tolerância alimentar e diminuiria a permeabilidade intestinal em prematuros com IF.